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  肝內(nèi)膽管癌研究新里程碑：周少來團隊確定SAV1為疾病進展的關(guān)鍵！
  
  2024-11-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年11月17日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周少來團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Whole-exome sequencing reveals genomic landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma and identifies SAV1 as a potential driver”的研究論文。研究結(jié)果表明，SAV1具有腫瘤抑制作用：其失活抑制了Hippo信號通路，導(dǎo)致YAP激活，從而促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果描繪了中國ICC的基因組全景，并確定SAV1為ICC的潛在驅(qū)動因素。
  
  關(guān)于肝內(nèi)膽管癌
  
  最近，幾項開創(chuàng)性研究通過描繪ICC致癌遺傳變異的圖景，擴展了科學(xué)界對ICC發(fā)病機制在分子水平上的理解。然而，這些研究中的大多數(shù)包含了有限數(shù)量的ICC樣本，并且患者來自多個國家，具有不同的流行病學(xué)和祖源背景。此外，大多數(shù)研究使用了靶向測序，而全外顯子組測序（WES）或全基因組測序只在低覆蓋度下進行。
  
  在這項研究中，團隊的目標是系統(tǒng)地定義中國ICC患者的基因組變異。團隊對204例中國原發(fā)性ICC進行了深度WES，并分析了基因組變異與腫瘤進展和患者預(yù)后的關(guān)系。關(guān)注ICC的潛在驅(qū)動因素SAV1，團隊進行Sanger測序，以評估額外468個ICC樣本中所有SAV1編碼外顯子。團隊還研究了SAV1對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的功能效應(yīng)和相關(guān)機制。
  
  SAV1在ICC中作為腫瘤抑制基因發(fā)揮作用
  
  研究結(jié)果表明，SAV1在ICC中可能具有腫瘤抑制作用。qRT-PCR證實，5個ICC細胞系中的SAV1 mRNA和蛋白水平，尤其是HCCC-9810和SG231，低于H-69細胞。團隊在HuCCT1細胞中敲低了SAV1。生物功能研究表明，敲低SAV1導(dǎo)致ICC細胞增殖、集落形成和侵襲能力增加。在體ICC小鼠模型顯示，SAV1敲低加速了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
  
  團隊生成了慢病毒構(gòu)建體，在SG231細胞中重新表達WT和選定的突變型SAV1變體。結(jié)果表明，WT SAV1的過表達顯著抑制了ICC細胞增殖、集落形成和侵襲能力。相比之下，SAV1突變體的表達在整體上或部分上未能引起這些效應(yīng)，表明這些SAV1突變是失活突變。
  
  與體外結(jié)果一致，WT SAV1顯著抑制了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，而SAV1突變體與WT SAV1相比產(chǎn)生了更大的腫瘤體積和增加的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明，SAV1突變是失活類型，支持SAV1是ICC中的腫瘤抑制基因的觀點，某些體細胞突變消除了其功能和腫瘤抑制效應(yīng)。
  
  在ICC中鑒定SAV1為腫瘤抑制基因。
  
  總結(jié)
  
  1. 研究描繪了204例ICC患者的基因組全景，包括體細胞SNVs/indels和CNV。
  
  2. 通過NMF和層次聚類，識別了與馬兜鈴酸和黃曲霉素暴露相關(guān)的突變特征A和F。確認了馬兜鈴酸和黃曲霉素暴露是中國ICC發(fā)展的重要環(huán)境風(fēng)險因素。
  
  3. 識別了13個在ICC中顯著突變的基因，包括TP53、KRAS、IDH1、ELF3和SAV1，其中一些與患者OS和/或RFS相關(guān)。
  
  4. 提出克隆多樣性可獨立預(yù)測ICC的復(fù)發(fā)風(fēng)險和OS。
  
  5. 發(fā)現(xiàn)SAV1在約3%的ICC樣本中發(fā)生突變，且之前未知為ICC的驅(qū)動因素。
  
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