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  帕金森病患者福音，杜冠華教授確定關(guān)鍵遺傳靶點
  
  2024-11-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年11月18日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究院杜冠華團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Identifying genetic targets in clinical subtypes of Parkinson’s disease for optimizing pharmacological treatment strategies”的研究論文。這項研究闡明了PD亞型的發(fā)展與神經(jīng)遞質(zhì)、中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元損傷，以及脂質(zhì)代謝中基因表達的改變有關(guān)。此外，基于亞型特異性差異表達基因，團隊鑒定了25個潛在的藥物候選物。Alox15抑制劑黃芩素對Mix大鼠產(chǎn)生了顯著的療效，突出了為個體選擇靶向治療的可能性。
  
  關(guān)于帕金森病
  
  帕金森病（PD）是常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病之一，影響大約60歲以上人群的1%和總?cè)丝诘?.3%。PD的診斷通?；谶\動癥狀，包括震顫、運動遲緩和肌強直。越來越多的證據(jù)表明，PD是一種具有不同臨床病理表型的異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，而不是單一的疾病實體。當(dāng)前研究表明，TD亞型是一個有利的預(yù)后指標(biāo)，患者通常比其他亞型的患者享有更高的生活質(zhì)量。相應(yīng)地，TD患者的死后分析顯示大腦皮層路易體沉積顯著減少，血清中乙酰膽堿（Ach）和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的濃度也較低。此外，以前的功能性神經(jīng)影像學(xué)研究表明，PIGD亞型患者的結(jié)構(gòu)性腦損傷和體積減少更為顯著。
  
  為了確定PD亞型的精確治療潛在候選藥物，團隊提出了一種新穎且易于推廣的方法，通過結(jié)合代表不同臨床癥狀的PD大鼠的行為評分，穩(wěn)健地識別亞型，基于此獲得不同PD亞型的治療靶點和潛在治療候選藥物。這為后續(xù)精細的PD亞型病因?qū)W前臨床研究和現(xiàn)有抗PD藥物對不同亞型的治療反應(yīng)性研究提供了機會。此外，團隊展示了候選藥物黃芩素對Mix亞型大鼠具有更好的保護效果。這項研究旨在彌合PD的分子機制和藥物開發(fā)與臨床亞型之間的差距。
  
  帕金森?。≒D）亞型的潛在治療候選藥物的治療效果
  
  在混合型PD（Mix PD）中發(fā)現(xiàn)有30個基因（例如，EGFR、Casp8、Alox15和Grm2）顯著上調(diào)或下調(diào)，因此，將它們識別為這一亞型的候選治療靶點。類似地，分別為TD和PIGD識別出8個和25個候選基因。DEGs進一步在藥物基因交互數(shù)據(jù)庫（DGIdb）中查詢，這是一個調(diào)查藥物基因組以實現(xiàn)個性化治療的數(shù)據(jù)挖掘平臺，以識別它們相互作用的化合物。排除了沒有報道有效的PD治療藥物的基因，以及與RT-PCR驗證結(jié)果不一致的基因（Chrnb4、Aldh1a1、Drd2、Fkbp5）。最終的候選藥物組（n=16）被映射到A2m、Alox15、Grm2、Rgs4、Slc7a11和VDR基因，用于治療混合型PD。通過上調(diào)SLC18A2，預(yù)測安非他命和洛貝林用于治療TD亞型PD患者。另一組藥物（n=7）基于包括Kcnj6、Nfkbia和Nr4a1在內(nèi)的靶點，被建議用于PIGD亞型的治療。
  
  帕金森?。≒D）治療候選藥物對亞型的潛在治療效果。
  
  不同PD亞型中黃芩素的有效性
  
  基于不同亞型PD大鼠黑質(zhì)（SN）中Alox15的差異表達，團隊進一步報告，黃芩素作為一種Alox15抑制劑，對混合型PD（Mix）表現(xiàn)出顯著的治療效果，特別是在緩解運動和震顫癥狀方面。黃芩素使Mix大鼠的潛伏期增加了281.6%，這明顯大于PIGD組的增加（148.5%）。在Mix PD大鼠中，mNSS評分發(fā)生了顯著變化。此外，與服用瑪多帕相比，Mix大鼠在接受黃芩素治療后，自發(fā)運動活動的平均水平提高更多。肌電圖（EMG）測量顯示，與TD組（53.9%）相比，Mix組對黃芩素的反應(yīng)更高（71.1%）。此外，黃芩素治療（200mg/kg）增加了SN中TH陽性神經(jīng)元的數(shù)量，并顯著降低了Alox15的表達，Alox15在Mix大鼠的SN中被獨家過度表達。黃芩素治療改善了Mix大鼠血清中尿酸（UA）和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平，而其他亞型的治療效應(yīng)不顯著。團隊的發(fā)現(xiàn)證實了先前的研究，表明調(diào)節(jié)Alox15表達對改善Mix PD受試者的癥狀具有特定效果。
  
  黃芩素（Bai）和瑪多帕（Mad）對不同亞型PD大鼠的有效性。
  
  總結(jié)
  
  1. 本研究提供了一種全面的方法來對PD大鼠進行亞型分類，特別是對于Mix亞型，發(fā)現(xiàn)黃芩素顯示出顯著的治療效果。
  
  2. 研究基于一系列綜合評估對PD大鼠進行分類，并發(fā)現(xiàn)PD大鼠和臨床患者血清中超過70%的代謝物一致改變，證實了大鼠模型的科學(xué)有效性和適用性。PD的不同亞型可能具有特定的病理或分子機制，這對于PD研究至關(guān)重要。
  
  3. 研究將遺傳變異與藥物反應(yīng)聯(lián)系起來，為PD亞型選擇治療方法提供了重要意義，并確定了25種已知抗PD效果的藥物。
  
  4. 研究提供了PD大鼠亞型的全面基因組分析，并希望這些數(shù)據(jù)將有助于設(shè)計未來的臨床試驗，促進個性化治療方法。
  
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