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  中山大學(xué)合作發(fā)文：結(jié)腸癌抗腫瘤治療新策略
  
  2024-11-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月19日，中山大學(xué)與華南理工大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Sustained Endocytosis Inhibition via Locally-Injected Drug-Eluting Hydrogel Improves ADCC-Mediated Antibody Therapy in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人員通過對西妥昔單抗治療的患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)EGFR內(nèi)化與CRC患者較差的治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。進一步證明，內(nèi)吞抑制劑PCZ可以將隱藏在細胞內(nèi)的EGFR移動到細胞表面，以改善治療性抗體結(jié)合。因此，研究人員構(gòu)建了西妥昔單抗和PCZ共載的熱敏水凝膠（Gel@Cmab/PCZ），用于持續(xù)抑制內(nèi)吞作用和有效的西妥昔單抗遞送。腫瘤周圍注射Gel@Cmab/PCZ在CRC皮下和原位腫瘤模型中表現(xiàn)出較強的抗腫瘤效果，聯(lián)合化療完全消除肝轉(zhuǎn)移。在人源化患者來源的異種移植物模型中，單次注射Gel@Cmab/PCZ，其劑量為常規(guī)西妥昔單抗劑量的三分之一，可達到91%的腫瘤生長抑制，促進NK細胞向腫瘤組織浸潤及其抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用。本研究為提高單克隆抗體介導(dǎo)的CRC抗腫瘤響應(yīng)提供了一種新的策略。
  
  背景知識
  
  表皮生長因子受體（EGFR）阻斷單克隆抗體（MAB）（如西妥昔單抗）是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的標準治療藥物?？笶GFR治療聯(lián)合化療可提高RAS/RAF野生型（WT） mCRC患者的反應(yīng)率和總生存率。然而，30%的患者沒有獲得抗EGFR單抗治療的臨床益處。臨床失敗通常歸因于低初始反應(yīng)率或治療后立即迅速耐藥。相比之下，攜帶RAS/RAF突變的CRC患者（例如KRAS G13D）從西妥昔單抗治療中顯示出臨床益處。研究表明，雖然RAS/RAF突變狀態(tài)仍然是臨床實踐中選擇患者的黃金標準，但不足以預(yù)測西妥昔單抗的臨床反應(yīng)。因此，發(fā)現(xiàn)新的生物標志物，可以預(yù)測抗EGFR治療的療效，可能會顯著提高臨床結(jié)果。
  
  腫瘤細胞表面抗原的內(nèi)吞作用是腫瘤對靶向腫瘤表面蛋白的藥物產(chǎn)生耐藥性的機制之一。表面受體可以在啟動殺傷機制之前從細胞表面移除。例如，IgG1治療性抗體可以引發(fā)抗體依賴性細胞毒性（ADCC），其有效性在很大程度上依賴于它們在細胞表面保持足夠長時間的富集能力。因此，抑制人表皮生長因子受體2 （HER2）內(nèi)化增加抗HER2抗體曲妥珠單抗抗HER2+水平的曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC的有效性。同樣，CD20-利妥昔單抗復(fù)合物的快速內(nèi)化降低了對利妥昔單抗治療的敏感性，阻斷CD20內(nèi)化可以克服利妥昔單抗耐藥性。在鱗狀細胞癌（SCC）中發(fā)現(xiàn)，EGFR內(nèi)化是西妥昔單抗抗腫瘤活性的一個重要障礙。內(nèi)吞抑制劑可以促進EGFR在腫瘤細胞表面的積累和固定，從而提高治療性抗體的結(jié)合和ADCC介導(dǎo)的治療性抗體的臨床療效。聯(lián)合內(nèi)吞抑制劑與治療性抗體的策略目前正在進行用于SCC治療的I期臨床試驗。然而，在結(jié)直腸癌中，EGFR內(nèi)化與治療性抗體的療效之間的相關(guān)性尚不清楚。此外，局部持續(xù)給藥內(nèi)吞抑制劑可能進一步改善EGFR在細胞表面的定位，增強西妥昔單抗治療的療效。
  
  PCZ增強西妥昔單抗耐藥CRC腫瘤細胞表面EGFR表達水平和單克隆抗體介導(dǎo)的抗腫瘤活性
  
  為了研究EGFR在CRC中的表達是否表現(xiàn)出與臨床標本相同的異質(zhì)性，研究人員使用IF染色評估了各種CRC腫瘤細胞系中EGFR的表達和定位。結(jié)果表明，EGFR的表達和內(nèi)吞率在結(jié)直腸癌細胞系中存在差異。既往研究證實PCZ抑制B16-F10細胞中PD-L1的內(nèi)化和A431細胞中EGFR的內(nèi)化。因此，研究人員探索PCZ是否可以調(diào)節(jié)EGFR在結(jié)直腸癌細胞中的定位。HT29細胞經(jīng)PCZ處理后，共聚焦顯微鏡中頻分析顯示，與未處理的對照組相比，PCZ將HT29細胞的EGFR定位在質(zhì)膜上。EGFR高表達水平與ADCC療效呈正相關(guān)。因此，研究人員檢測了EGFR在不同人類結(jié)直腸癌細胞系中的內(nèi)源性表達。蛋白質(zhì)免疫印跡（WB）分析顯示，EGFR蛋白在HT29和RKO細胞中有較高的表達。于是，研究人員選擇這些細胞系進行后續(xù)實驗。
  
  PCZ增強西妥昔單抗耐藥CRC腫瘤細胞中西妥昔單抗介導(dǎo)的ADCC活性并抑制EGFR下游通路
  
  ADCC在西妥昔單抗的抗腫瘤活性中發(fā)揮著重要作用，這主要取決于它能夠在足夠長的時間內(nèi)保持與細胞表面的結(jié)合，從而促進腫瘤清除。在未接受PCZ處理的HT29和RKO細胞中，在4小時的實驗期間，西妥昔單抗在質(zhì)膜和內(nèi)化結(jié)構(gòu)中的存在程度較低，可能會阻礙ADCC的活性。相比之下，PCZ預(yù)處理顯著增加了西妥昔單抗與細胞表面EGFR的結(jié)合。西妥昔單抗附著在EGFR的配體結(jié)合區(qū)域，因此EGF-Alexa488染色可以作為西妥昔單抗結(jié)合位置的間接標記物。在PCZ處理腫瘤細胞后，觀察到EGF細胞表面染色增加，表明與未處理的細胞相比，細胞表面西妥昔單抗結(jié)合位點的可用性增加。在體外ADCC實驗中，只有16.9%的HT29和28.4%的RKO細胞分別因西妥昔單抗誘導(dǎo)的ADCC而死亡。PCZ培養(yǎng)增加了西妥昔單抗誘導(dǎo)的ADCC， HT29和RKO細胞的殺傷率分別為76.9%和43.7%。
  
  在HT29細胞中，EGFR磷酸化在EGF刺激下增加。PCZ治療增加了p-EGFR，研究人員的發(fā)現(xiàn)一致。此外，檢測下游EGFR信號蛋白的表達。在沒有配體刺激的情況下觀察到p-Akt和p-Erk1/2，表明PI3K/Akt和MAPK/ERK通路被組成性激活。西妥昔單抗治療降低EGFR磷酸化；然而，在沒有EGF刺激的情況下，Akt和Erk的磷酸化水平保持不變。因此，西妥昔單抗單獨對西妥昔單抗耐藥細胞的信號抑制無效。西妥昔單抗聯(lián)合PCZ可降低Akt和Erk的磷酸化水平，增強西妥昔單抗的信號抑制作用。這些結(jié)果與先前的研究結(jié)果一致，這些發(fā)現(xiàn)表明廣譜內(nèi)吞抑制劑如PCZ或洛伐他汀可以在內(nèi)吞抑制過程中阻斷下游信號通路。這些結(jié)果表明，這種聯(lián)合策略在多個層面上增強了抗腫瘤療效。
  
  結(jié)論
  
  研究人員證明了EGFR內(nèi)化與CRC患者對西妥昔單抗治療的耐藥性有關(guān)，并且這種關(guān)系可以通過藥理學(xué)調(diào)節(jié)來提高EGFR靶向治療CRC的有效性。
  
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