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  復(fù)旦大學(xué)胡夕春/陶中華教授團隊：三陰性乳腺癌創(chuàng)新治療策略
  
  2024-11-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月18日，復(fù)旦大學(xué)胡夕春/陶中華教授研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Chaperonin-containing TCP1 subunit 6A inhibition via TRIM21-mediated K48-linked ubiquitination suppresses triple-negative breast cancer progression through the AKT signalling pathway”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TNBC患者CCT6A表達升高與不良預(yù)后和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在機制上，CCT6A通過激活PI3K/AKT通路促進細胞遷移、侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和增殖。TRIM21 RING結(jié)構(gòu)域是一個E3連接酶，促進k48相關(guān)的泛素化介導(dǎo)的CCT6A降解，從而抑制TNBC的進展。此外，CCT6A過表達小鼠腫瘤組織中CD8+ T細胞數(shù)量和分泌干擾素γ濃度降低，而CCT6A和TRIM21雙過表達組腫瘤組織中CD8+ T細胞數(shù)量和分泌干擾素γ濃度升高；在敲除組和雙敲除組中觀察到相反的情況。帕他色替在異位表達CCT6A的TNBC細胞中顯示出增強的抑制細胞增殖、侵襲和遷移的功效。當(dāng)帕他色替和抗PD1聯(lián)合治療時，腫瘤體積和質(zhì)量均明顯減少，CD45+CD8+ T細胞表達增加，CD45+CD4+CTLA4+和CD45+CD4+PD1+ T細胞表達減少。本研究結(jié)果表明，TRIM21通過PI3K/AKT信號通路促進k48相關(guān)的泛素化介導(dǎo)的CCT6A降解，從而抑制TNBC的進展。這凸顯了帕他色替和/或抗pd1作為治療策略的潛力，特別是對于過表達CCT6A的TNBC患者。
  
  背景信息
  
  乳腺癌是全球常見的癌癥之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。三陰性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌總病例的15%-20%，與早期轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)和較差的患者預(yù)后有關(guān)。由于其基因組成的多樣性和缺乏可識別的分子靶點，在提高TNBC個體的存活率方面只取得了輕微的進展。雖然TNBC侵襲性表型的關(guān)鍵分子和機制已經(jīng)部分闡明，但仍需要進一步的研究來充分闡明這一復(fù)雜的過程。因此，應(yīng)確定TNBC診斷和治療的潛在靶點。
  
  CCT6A是含伴侶蛋白TCP1 （CCT）復(fù)合物的一個組成部分。早期研究表明，近期產(chǎn)生的細胞質(zhì)蛋白中約有5%-10%通過CCT伴侶蛋白轉(zhuǎn)運，強調(diào)了其在組織細胞骨架中的關(guān)鍵功能。研究已經(jīng)確定了CCT6A在多種腫瘤中的促腫瘤作用。研究人員發(fā)現(xiàn)CCT6A通過抑制SMAD2抑制轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)介導(dǎo)的肺癌轉(zhuǎn)移信號。此外，CCT6A與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后和腫瘤轉(zhuǎn)移以及免疫浸潤減少有關(guān)。在乳腺癌和肝細胞癌的發(fā)展過程中，CCT6A起著至關(guān)重要的作用。然而，CCT6A在BC尤其是TNBC中的作用機制有待進一步探索。研究人員報道了CCT6A敲低抑制骨肉瘤細胞生長和AKT通路的體外激活。但相關(guān)研究相對較少，需要進一步深入研究。
  
  TRIM21泛素化CCT6A并通過其酶活性環(huán)結(jié)構(gòu)域抑制TNBC進展
  
  為了證明CCT6A通過TRIM21介導(dǎo)的泛素化促進TNBC的進展，研究人員生成了過表達CCT6A的BT-549細胞，這些細胞過表達TRIM21或缺失RING結(jié)構(gòu)域的TRIM21突變體（TRIM21-ΔRING）。與BT-549CCT6A細胞相比，BT-549TRIM21+CCT6A細胞的增殖、遷移和侵襲能力明顯降低。與BT-549TRIM21+CCT6A細胞相比，BT-549CCT6A+TRIM21-ΔRING細胞的增殖、遷移和侵襲能力顯著增強。MDA-MB-231shCCT6A抑制細胞增殖、遷移和侵襲；而MDA-MB-231shCCT6A+shTRIM21部分消除了MDA-MB-231shCCT6A對細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用。因此，研究人員得出結(jié)論，TRIM21通過其酶活性環(huán)結(jié)構(gòu)域的E3泛素連接酶活性抑制TNBC的進展，從而促進CCT6A的體外降解。
  
  TRIM21泛素化含有TCP1亞基6A （CCT6A）的伴侶蛋白，并通過其酶活性環(huán)結(jié)構(gòu)域抑制三陰性乳腺癌（TNBC）的進展
  
  研究人員進一步在體內(nèi)驗證了TRIM21介導(dǎo)的泛素化和CCT6A降解對TNBC的影響。將MDA-MB-231CCT6A、MDA-MB-231CCT6A、MDA-MB-231CCT6A+TRIM21或MDA-MB-231CCT6A+TRIM21-ΔRING細胞注射到裸鼠體內(nèi)，與MDA-MB-231CCT6A細胞相比，MDA-MB-231CCT6A+TRIM21細胞的腫瘤重量和腫瘤體積明顯減少。與MDA-MB-231CCT6A+TRIM21組相比，MDA-MB-231CCT6A+TRIM21-ΔRING組腫瘤體積和腫瘤重量顯著增大。這些發(fā)現(xiàn)表明，TRIM21的敲低部分逆轉(zhuǎn)了CCT6A敲低引起的腫瘤體積的減小。
  
  此外，研究人員評估了TRIM21和CCT6A對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。研究發(fā)現(xiàn)與4T1Cct6a+Trim21組相比，4T1Cct6a+Trim21-ΔRING組的轉(zhuǎn)移部位和SUVmax值顯著增加。注射4T1shTrim21細胞的小鼠比注射4T1shCct6a+shTrim21細胞或4T1shCct6a細胞的小鼠表現(xiàn)出更多的轉(zhuǎn)移位點和更大的SUVmax，并且4T1shTrim21組部分逆轉(zhuǎn)了4T1Cct6a引起的促轉(zhuǎn)移作用。此外，TIME分析顯示，與4t1ev指示的小鼠相比，4t1cct6a指示的小鼠肺轉(zhuǎn)移組織中Treg細胞計數(shù)和FOXP3表達增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)，與4T1Cct6a+Trim21-ΔRING小鼠組相比，4T1Cct6a+Trim21小鼠組的腫瘤減少。此外，與4T1EV組相比，4T1Cct6a組小鼠肺轉(zhuǎn)移組織中CD8+ T/IFN-γ表達和Th1/T-bet表達降低，而4T1Cct6a+Trim21小鼠組與4T1Cct6a+Trim21-ΔRING小鼠組相比，腫瘤計數(shù)增加。另外，與4T1EV相比，注射4T1Cct6a組小鼠肺轉(zhuǎn)移組織中Th2/GATA3的表達量增加，表明4T1Cct6a+Trim21小鼠組的腫瘤比4T1Cct6a+Trim21-ΔRING小鼠組的腫瘤減少。4T1shCct6a增加了CD8+T/IFN-γ和Th1/T-bet的表達量，降低了Treg/Foxp3和Th2/GATA3的表達量；然而，4T1shCct6a+shTrim21部分逆轉(zhuǎn)了由4T1Cct6a細胞引起的免疫微環(huán)境的變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，在體內(nèi)和體外，TRIM21通過其E3泛素連接酶RING結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)CCT6A的降解并抑制TNBC的進展。
  
  研究意義
  
  本研究首次發(fā)現(xiàn)CCT6A被TRIM21泛素化。這一發(fā)現(xiàn)為靶向蛋白修飾乳腺癌治療開辟了新的途徑。研究人員還強調(diào)了CCT6A在p53調(diào)控中的新發(fā)現(xiàn)，為p53相關(guān)研究提供了新的視角。
  
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