11月16日，天津醫(yī)科大學(xué)與天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究人員合作在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“FATS inhibits the Wnt pathway and induces apoptosis through degradation of MYH9 and enhances sensitivity to paclitaxel in breast cancer”， 本研究表明，F(xiàn)ATS顯著增強(qiáng)了紫杉醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞遷移、生長(zhǎng)和存活的抑制作用。相互作用篩選顯示，F(xiàn)ATS與MYH9相互作用，通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)MYH9的降解，從而抑制Wnt信號(hào)通路。通過(guò)過(guò)表達(dá)FATS和MYH9，研究人員證明FATS通過(guò)降解MYH9來(lái)下調(diào)Wnt通路，增強(qiáng)了紫杉醇誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡。在小鼠異種移植模型中，研究人員還證明FATS在體內(nèi)顯著增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的化療敏感性。這項(xiàng)研究揭示了FATS通過(guò)與MYH9相互作用來(lái)抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的新機(jī)制，從而增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇化療的敏感性。研究結(jié)果還提出了預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)含紫杉醇的新輔助化療敏感性的新型生物標(biāo)志物。研究人員提供了體內(nèi)證據(jù)，證明新型Wnt信號(hào)通路抑制劑IWR-1與紫杉醇的聯(lián)合療法能協(xié)同抑制乳腺癌生長(zhǎng)，為將來(lái)使用這種藥物組合的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。因此，這些結(jié)果為未來(lái)更精確治療乳腺癌患者提供了多種潛在解決方案。
背景信息
乳腺癌是女性中常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)全球女性的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。盡管近年來(lái)在診斷和治療方面取得了顯著進(jìn)展，但乳腺癌的發(fā)病機(jī)制仍復(fù)雜多樣，個(gè)體間的治療效果各不相同。一些患者對(duì)一線化療藥物產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題越來(lái)越普遍。因此，識(shí)別預(yù)測(cè)藥物敏感性的生物標(biāo)志物，以便為患有乳腺癌的個(gè)體提供精確治療，變得越來(lái)越重要。
紫杉醇是治療乳腺癌的成熟化療藥物，通常作為新輔助治療的一線藥物使用。然而，有些患者對(duì)紫杉醇治療沒(méi)有反應(yīng)或無(wú)法通過(guò)新輔助化療達(dá)到完全緩解。對(duì)于對(duì)紫杉醇不敏感的患者，治療不僅無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果，還可能延遲更有效的治療，并因該藥物的多種副作用而造成不必要的二次傷害。因此，通過(guò)檢測(cè)特定的生物標(biāo)志物來(lái)篩查患者對(duì)紫杉醇的敏感性，對(duì)于為乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)有效且精確的治療至關(guān)重要。
FATS基因是典型的含有豐富AT重復(fù)序列的內(nèi)含子和表達(dá)調(diào)控區(qū)域的脆弱位點(diǎn)基因。FATS基因定位于10q26.2，由研究小組首次發(fā)現(xiàn)，是與DNA損傷誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的腫瘤抑制因子。熒光原位雜交(FISH)實(shí)驗(yàn)證實(shí)FATS位于脆性位點(diǎn)FRA10F。不僅在乳腺癌、卵巢癌和肺癌患者的DNA中未檢測(cè)到FATS基因，而且與正常細(xì)胞和非腫瘤組織相比，許多癌細(xì)胞和腫瘤組織中FATS mRNA的表達(dá)量減少甚至缺失。此外，共轉(zhuǎn)染FATS表達(dá)載體的細(xì)胞在體外和體內(nèi)均顯示出顯著的抗腫瘤活性。研究人員在理解FATS基因抑制腫瘤發(fā)生的機(jī)制方面取得了重要進(jìn)展。
FATS的表達(dá)與乳腺癌新輔助紫杉醇治療的預(yù)后有關(guān)
基于從乳腺穿刺活檢組織中獲得的病理組織的免疫組織化學(xué)(IHC)評(píng)分，將接受輔助化療的108例乳腺癌患者分為兩組：高FATS表達(dá)組和低FATS表達(dá)組。如圖1A所示，展示了FATS IHC染色的代表性圖像。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ATS高表達(dá)組患者中，58.5%的患者術(shù)后病理完全緩解(pCR)，占總pCR率的69%。相比之下，只有16.4%的FATS低表達(dá)組患者術(shù)后達(dá)到pCR，占總pCR率的31%。研究還顯示了接受含紫杉醇輔助治療的乳腺癌患者中pCR與臨床病理特征的相關(guān)性。與以往文獻(xiàn)一致，發(fā)現(xiàn)ki67的變化(p=0.006)、ypTNM分期(p<0.001)和AJCC分期(p<0.001)與達(dá)到pCR顯著相關(guān)。研究人員觀察到高FATS表達(dá)與雄激素受體表達(dá)增加（p=0.019）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（p=0.029）和ypTNM分期（p<0.05）相關(guān)。AR和TIL對(duì)新輔助化療的pCR的影響尚不明確。因此，本研究未研究FATS是否影響這些因素以影響pCR。然而，研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高FATS水平與乳腺癌紫杉醇新輔助化療后的術(shù)后pCR呈正相關(guān)（p<0.001）。這表明FATS可以作為預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)紫杉醇新輔助化療敏感性的生物標(biāo)志物。
圖1：臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)ATS表達(dá)與乳腺癌對(duì)紫杉醇輔助化療的敏感性有關(guān)
FATS過(guò)表達(dá)和Wnt通路抑制劑IWR-1在體內(nèi)均可改善乳腺癌紫杉醇化療敏感性
為了研究FATS是否能增強(qiáng)紫杉醇在體內(nèi)的化療敏感性，研究人員建立了小鼠乳腺癌腫瘤模型。FATS過(guò)表達(dá)和紫杉醇聯(lián)合治療組（FATS+TAXOL）與對(duì)照組（NC+TAXOL）相比，腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢，晚期腫瘤有縮小趨勢(shì)。FATS+TAXOL組在四個(gè)組中是腫瘤體積和腫瘤重量較小的。這些觀察結(jié)果可能證實(shí)，F(xiàn)ATS在體內(nèi)與紫杉醇協(xié)同作用殺死乳腺癌細(xì)胞，與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。隨后，研究人員旨在通過(guò)降解MYH9來(lái)確認(rèn)FATS在體內(nèi)增強(qiáng)乳腺癌對(duì)紫杉醇的敏感性。研究人員用紫杉醇治療了三組小鼠乳腺癌腫瘤模型：第一組未過(guò)表達(dá)FATS，第二組過(guò)表達(dá)了FATS，第三組過(guò)表達(dá)了FATS和MYH9。第三組的腫瘤明顯大于第二組。體內(nèi)拯救實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)MYH9可降低FATS過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的紫杉醇化療敏感性增強(qiáng)，這與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。兩例動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，在FATS過(guò)表達(dá)組中，MYH9水平顯著降低，Wnt信號(hào)通路在與紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)受到明顯抑制。此外，F(xiàn)ATS引起的Wnt通路的抑制可通過(guò)過(guò)表達(dá)MYH9得到逆轉(zhuǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的免疫組織化學(xué)分析結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。
研究人員已經(jīng)證明FATS可以通過(guò)下調(diào)β-連環(huán)蛋白來(lái)抑制Wnt信號(hào)通路，從而增強(qiáng)紫杉醇的敏感性。因此，研究人員在乳腺癌小鼠模型中使用Wnt信號(hào)通路抑制劑IWR-1與紫杉醇聯(lián)合治療。研究人員發(fā)現(xiàn)兩種藥物的聯(lián)合使用導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、體積和重量均小于單獨(dú)使用紫杉醇或IWR-1的組。這表明，IWR-1可以在體內(nèi)增強(qiáng)紫杉醇的抗腫瘤作用。
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