急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是一種常見于兒童和年輕人的惡性血液腫瘤。不幸的是，它的預(yù)后很差，釀成了不少家庭悲劇。
通常，骨髓造血干細(xì)胞(未成熟的細(xì)胞)會(huì)發(fā)展為成熟的血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞（白細(xì)胞）；而淋巴干細(xì)胞則發(fā)展成淋巴母細(xì)胞，然后分化成三種類型的淋巴細(xì)胞(白細(xì)胞)，分別是：B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。而在ALL患兒體內(nèi)，大量的惡性祖細(xì)胞取代健康白細(xì)胞在血液中生成積聚。
這通常是由遺傳物質(zhì)的變化引起的，兩條染色體融合在一起，產(chǎn)生新的異常基因，破壞控制血液正常發(fā)育的系統(tǒng)。這類白血病通常具有極強(qiáng)的耐藥性，無法通過強(qiáng)化化療或干細(xì)胞移植治愈。為了尋找解決這一問題的新方法，蘇黎世大學(xué)和蘇黎世兒童醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)一直在探究這種疾病的分子原因。
患有急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童。（資料來源：蘇黎世大學(xué)兒童醫(yī)院）
異常蛋白在錯(cuò)誤的時(shí)間激活基因
研究團(tuán)隊(duì)分析了一種叫做TCF3-HLF的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)通常與這種類型的白血病有關(guān)。這種蛋白質(zhì)不是自然產(chǎn)生的，而是通過兩條染色體融合形成，含有轉(zhuǎn)錄因子的元素，它可以激活某些基因的轉(zhuǎn)錄。分析顯示，異常蛋白TCF3-HLF也激活了一系列的基因，但它是在錯(cuò)誤的環(huán)境和血液發(fā)育過程中的錯(cuò)誤點(diǎn)激活的。這引發(fā)了惡性白細(xì)胞的形成，并導(dǎo)致白血病。
“我們的研究表明，這種異常蛋白與人類白血病細(xì)胞遺傳物質(zhì)中的近500種調(diào)控元件結(jié)合，錯(cuò)誤地激活了數(shù)百種基因?！?/span>
用“基因編輯”找出白血病誘因
研究人員還發(fā)現(xiàn)，異常的蛋白質(zhì)并不是“單打獨(dú)斗”。事實(shí)上，在其周圍聚集了100多種蛋白質(zhì)，這些蛋白有助于激活基因。他們研究了這種遺傳機(jī)制中單個(gè)蛋白的功能，并用它來識(shí)別可以作為治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
研究者使用CRISPR/Cas9技術(shù)（即“基因編輯”），將他們識(shí)別出的特定部分分離出來。他們找到了11個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，它們是白血病背后的異常惡性血細(xì)胞形成的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/span>
新療法精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞
目前發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一是EP300蛋白，這是一種促進(jìn)基因激活的輔助因子。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，EP300可能是一個(gè)很有希望的治療靶點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了一種名為A-485的新物質(zhì)，這種物質(zhì)可與EP300結(jié)合并抑制其活性。人源動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，A-485可有效殺死癌細(xì)胞。
未來，我們有望直接針對(duì)ALL背后的“元兇”，開發(fā)出一種精準(zhǔn)的治療方法。考慮到其他類型的白血病也是由類似的機(jī)制引起的，因此，它有望成為多種白血病治療的共同靶點(diǎn)。
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