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  復(fù)旦大學(xué)何祥火教授團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)有前景的肝癌治療靶點(diǎn)
  
  2024-12-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月3日，復(fù)旦大學(xué)何祥火教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Glucose-induced LINC01419 reprograms the glycolytic pathway by recruiting YBX1 to enhance PDK1 mRNA stability in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員揭示了葡萄糖誘導(dǎo)的LINC01419通過驅(qū)動(dòng)代謝重編程促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。機(jī)制上，LINC01419在細(xì)胞質(zhì)中直接與（Y-box binding protein 1, YBX1）相互作用，促進(jìn)其與PDK1 mRNA的結(jié)合，從而增強(qiáng)PDK1 mRNA的穩(wěn)定性，增加乳酸的產(chǎn)生。此外，YY1參與了高糖條件下肝癌中LINC01419的轉(zhuǎn)錄激活。尤其是，使用GalNAc標(biāo)記的特異性靶向LINC01419的siRNA顯著抑制原位異種移植瘤的生長。這些發(fā)現(xiàn)為LINC01419在人類癌癥中涉及代謝重編程的前所未有的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了證據(jù)。新發(fā)現(xiàn)的LINC01419/YBX1-PDK1軸可能是一個(gè)有前景的肝癌治療靶點(diǎn)。此外，GalNAc-siLINC01419具有顯著的臨床應(yīng)用潛力。
  
  背景知識(shí)
  
  代謝異常是人類癌癥的重要特征，腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷各種代謝重編程過程以支持惡性生長和轉(zhuǎn)移。肝細(xì)胞癌（HCC）是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其預(yù)后較差，現(xiàn)有的治療策略有明顯的局限性。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新有效的HCC治療策略。代謝重編程在HCC的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要，其中顯著而全面的糖代謝重編程在HCC中常見。鑒于糖酵解在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，許多靶向糖酵解酶的抑制劑已被開發(fā)用于腫瘤治療。然而，由于糖酵解酶在廣泛的組織中表達(dá)，它們的抑制劑可能會(huì)干擾正常組織的葡萄糖代謝。因此，開發(fā)創(chuàng)新的方法來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝異常為腫瘤治療帶來了巨大的希望。（Pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）是一種通過抑制（Pyruvate dehydrogenase， PDH）的活性，促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，抑制氧化代謝和促進(jìn)糖酵解，驅(qū)動(dòng)?瓦博格效應(yīng)，對(duì)代謝重編程產(chǎn)生關(guān)鍵影響的酶。PDK1表達(dá)水平升高與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和化療耐藥的發(fā)生有關(guān)。PDK1通過介導(dǎo)對(duì)新微環(huán)境的代謝適應(yīng)，促進(jìn)乳腺癌高效肝轉(zhuǎn)移。PGC1α通過WNT/β-catenin通路下調(diào)PDK1的表達(dá)抑制Warburg效應(yīng)，從而抑制HCC轉(zhuǎn)移。抑制PDK1是一種有吸引力的抗腫瘤治療策略，一些PDK1抑制劑，已經(jīng)在臨床前和臨床研究中研究了其潛在抗癌作用。然而，PDK1的表達(dá)調(diào)控和肝癌靶向治療的開發(fā)需要進(jìn)一步研究。
  
  葡萄糖誘導(dǎo)的LINC01419促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移
  
  為了研究葡萄糖相關(guān)的lncrna在肝癌中的作用和治療潛力，研究人員對(duì)Huh7和PLC細(xì)胞在低糖（5 mM）或高糖（25 mM）培養(yǎng)基中培養(yǎng)48 h進(jìn)行了RNA測(cè)序（RNA-seq）分析。然后，研究人員將這些數(shù)據(jù)與TCGA中LIHC隊(duì)列中差異表達(dá)的lncrna （fold change > 2）的數(shù)據(jù)整合，確定了20個(gè)候選lncrna，它們是在HCC中上調(diào)的葡萄糖相關(guān)lncrna。RT-qPCR結(jié)果顯示LINC01419在高糖條件下表達(dá)顯著上調(diào)，而在低糖條件下激活的AMPK磷酸化被用作成功葡萄糖處理的標(biāo)志。尤其是，LINC01419在HCC組織中高表達(dá)，在NATs中幾乎沒有表達(dá)，并且與較差的總生存率顯著相關(guān)。LINC01419可能是一個(gè)參與肝癌糖代謝的候選癌基因。
  
  葡萄糖誘導(dǎo)的LINC01419促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移
  
  此外，研究人員通過細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)分離和RNA熒光原位雜交確定LINC01419主要定位在肝癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。
  
  接下來，研究人員探索了LINC01419的體外生物學(xué)功能。敲低或過表達(dá)LINC01419后肝癌細(xì)胞的功能實(shí)驗(yàn)顯示，LINC01419能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、克隆形成、遷移和侵襲。為了進(jìn)一步驗(yàn)證LINC01419在體內(nèi)的致癌作用，研究人員將兩個(gè)獨(dú)立的shLINC01419構(gòu)建體穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)Huh7細(xì)胞，并將其注射到裸鼠皮下。LINC01419缺陷顯著抑制腫瘤生長，并降低腫瘤的體積和重量。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67的染色在linc01419缺陷的腫瘤中減少。研究人員在裸鼠肝臟內(nèi)注射linc01419敲低的細(xì)胞建立原位異種移植小鼠模型。體內(nèi)成像顯示，敲低LINC01419顯著抑制原位腫瘤生長。蘇木素-伊紅（he）染色結(jié)果顯示，敲低linc01419的Huh7細(xì)胞的肝、肺組織轉(zhuǎn)移灶數(shù)量明顯減少。
  
  綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，葡萄糖誘導(dǎo)的LINC01419與HCC患者的不良預(yù)后相關(guān)，并促進(jìn)HCC腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。以往的研究主要集中在LINC01419在肝癌細(xì)胞核中的分子機(jī)制，這促使研究人員探索LINC01419在肝癌糖代謝中的細(xì)胞質(zhì)調(diào)控機(jī)制，以識(shí)別新的治療靶點(diǎn)。
  
  GalNAc-siLINC01419在體內(nèi)的施用有效地抑制原位腫瘤異種移植的生長和轉(zhuǎn)移
  
  體內(nèi)成像分析表明，施用GalNAc-siLINC01419明顯抑制小鼠移植瘤的生長。與此一致的是，免疫組織化學(xué)染色顯示，在異種移植中，GalNAc-siLINC01419敲低LINC01419后，細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67和PDK1的表達(dá)下降。此外，HE染色顯示GalNAc-siLINC01419治療組的肝內(nèi)和肺轉(zhuǎn)移較少。與預(yù)期一致，GalNAc-siLINC01419處理后PDK1的mRNA和蛋白水平顯著降低。綜上所述，GalNAC-siLINC01419在體內(nèi)顯著抑制原位異種移植瘤的生長和轉(zhuǎn)移，表明它可以作為一種有價(jià)值的靶向治療方法用于LINC01419高表達(dá)的HCC患者。
  
  結(jié)論
  
  總之，LINC01419在葡萄糖濃度升高時(shí)受到轉(zhuǎn)錄因子YY1的特異性上調(diào)，并通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝參與HCC的進(jìn)展。LINC01419在細(xì)胞質(zhì)中與YBX1相互作用，增強(qiáng)糖酵解酶PDK1的mRNA穩(wěn)定性。新發(fā)現(xiàn)的LINC01419/YBX1-PDK1軸構(gòu)成了一個(gè)有價(jià)值的治療靶點(diǎn)，而靶向肝臟特異性的GalNAc-siLINC01419遞送可能是治療HCC的一種潛在方法。這些發(fā)現(xiàn)表明，LINC01419可能作為參與HCC細(xì)胞葡萄糖代謝重編程的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，為HCC患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供了可能。
  
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