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  皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的新曙光：新華醫(yī)院盧瑩團(tuán)隊(duì)為患者帶來新選擇！
  
  2024-12-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年12月5日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院盧瑩教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“CDK9 recruits HUWE1 to degrade RARα and offers therapeutic opportunities for cutaneous T-cell lymphoma”的研究論文。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9（CDK9）是CTCL生長的驅(qū)動(dòng)因素。抑制、消耗或蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）介導(dǎo)的CDK9降解，可顯著降低體外和小鼠模型中CTCL細(xì)胞的生長。CDK9-PROTAC（GT-02897）與全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合用藥，可在體外和異種移植模型中協(xié)同抑制腫瘤生長，為徹底根除CTCL提供了一種潛在的轉(zhuǎn)化治療方法。
  
  CDK9與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤
  
  皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）是一種非霍奇金淋巴瘤，早期主要發(fā)生在皮膚局部。隨著病情的發(fā)展，局部皮膚的惡性T細(xì)胞可能向血液、淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官進(jìn)行全身性擴(kuò)散。雖然標(biāo)準(zhǔn)的皮膚導(dǎo)向療法對早期病情較輕的患者有效，但晚期或難治性患者則需要全身治療，包括化療、維甲酸類似物、干擾素、HDAC抑制劑和抗體。然而，這些治療方法并不是治愈性的，大多數(shù)患者都會(huì)復(fù)發(fā)。
  
  近期的研究強(qiáng)調(diào)了CDK9功能的多樣性，它參與了新復(fù)合物的形成和表觀遺傳學(xué)的改變。例如，CDK9的非典型細(xì)胞質(zhì)位置被證實(shí)可通過形成類似mTOR的新型復(fù)合物來控制信使RNA（mRNA）的翻譯，這表明CDK9在致癌過程中的作用更為深遠(yuǎn)。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CDK9是CTCL的易感基因，并設(shè)計(jì)出體內(nèi)有效的PROTAC化合物來殺死CTCL。研究結(jié)果揭示了CDK9通過招募HUWE1（HECT、UBA和WWE Domain containing E3 ubiquitin protein ligase 1）E3連接酶在調(diào)節(jié)RARα蛋白降解中的作用。CDK9降解劑與激活RARα轉(zhuǎn)錄活性的ATRA聯(lián)合用藥可協(xié)同抑制腫瘤生長，為CTCL提供了潛在的治療機(jī)會(huì)。
  
  CDK9通過招募HUWE1，誘導(dǎo)RARα的蛋白酶體降解
  
  為了驗(yàn)證HUWE1是否是RARα的E3連接酶，團(tuán)隊(duì)敲除了Hut78和293T細(xì)胞中的HUWE1，觀察到RARα蛋白顯著增加。此外，與WT細(xì)胞相比，HUWE1基因敲除（KO）小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）中的RARα蛋白也明顯升高。抗泛素抗體可檢測到RARα的內(nèi)源性泛素化，但HUWE1的缺失會(huì)顯著降低RARα的內(nèi)源性泛素化。相反，異位表達(dá)HUWE1會(huì)增加RARα的泛素化。這些結(jié)果表明，HUWE1作為E3連接酶降解了RARα。
  
  CDK9招募HUWE1 E3連接酶，在K360處觸發(fā)RARα泛素化。
  
  PROTAC GT-02897與ATRA發(fā)揮協(xié)同作用
  
  由于RARα積累會(huì)使CTCL細(xì)胞對ATRA敏感，團(tuán)隊(duì)提出了一種結(jié)合GT-02897和低劑量ATRA治療CTCL的協(xié)同療法。在體外聯(lián)合使用GT-02897和ATRA，對CTCL細(xì)胞有更明顯的抑制作用。GT-02897與ATRA的協(xié)同作用得分為1.942。團(tuán)隊(duì)在異種移植小鼠模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了這一效果，并觀察到GT-02897與ATRA聯(lián)合用藥，對體內(nèi)CTCL腫瘤有更顯著的抑制作用，顯示了有望轉(zhuǎn)化的協(xié)同治療潛力。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了ATRA治療后體內(nèi)CD25表達(dá)的上調(diào)。這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了CDK9對RARα的調(diào)節(jié)作用，并提出了GT-02897與ATRA聯(lián)合用藥的合理性。
  
  GT-02897可誘導(dǎo)RARα積累，從而使CTCL對ATRA敏感，并在治療CTCL時(shí)與ATRA發(fā)揮協(xié)同作用。
  
  總結(jié)
  
  1. CDK9的作用：研究發(fā)現(xiàn)CDK9是CTCL細(xì)胞的強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)因子，能促進(jìn)細(xì)胞生長，并且CDK9對RARα有激酶依賴性調(diào)控作用。
  
  2. CDK9-RARα調(diào)控關(guān)系：研究結(jié)果揭示了CDK9-RARα的調(diào)控關(guān)系，解決了ATRA（全反式維甲酸）在CTCL中的作用機(jī)制這一長期存在的問題。
  
  3. CDK9在癌癥中的普遍性：CDK9在多種癌癥中過度表達(dá)，并調(diào)節(jié)涉及細(xì)胞存活和耐藥性的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞生長失控和癌癥進(jìn)展。
  
  4. CDK9的核外作用：CDK9在核外的多種Pol II獨(dú)立作用，在癌癥進(jìn)展中也發(fā)揮作用。
  
  5. CDK9-HUWE1-RARα軸：CDK9通過招募HUWE1 E3連接酶，以激酶無關(guān)的方式控制RARα蛋白降解，提示單純抑制CDK9激酶活性可能不足以取得療效。
  
  6. PROTAC策略：PROTAC是一種降解靶蛋白的策略，通過設(shè)計(jì)基于SNS-032的PROTACs，獲得了一種強(qiáng)效降解劑GT-02897，具有高效的靶向降解和細(xì)胞殺傷作用。
  
  7. ATRA與CTCL治療：雖然ATRA用于CTCL治療已有幾十年，但其與RARα復(fù)合物的作用模式不為人所知。研究發(fā)現(xiàn)CDK9耗竭導(dǎo)致的RARα水平升高，為ATRA治療CTCL提供了更有效的機(jī)會(huì)。
  
  8. 聯(lián)合治療策略：這項(xiàng)研究提出了CDK9-PROTAC與ATRA聯(lián)合治療CTCL的協(xié)同療法，為臨床根治CTCL提供了一種極具轉(zhuǎn)化前景的選擇。
  
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