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  武漢大學(xué)合作發(fā)文：關(guān)于乳腺癌的個性化治療策略
  
  2024-12-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月9日，武漢大學(xué)與國家癌癥中心/國家癌癥臨床醫(yī)學(xué)研究中心/腫瘤醫(yī)院研究人員合作共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了研究論文，題為“Genomic landscape of circulating tumor DNA in HER2-low metastatic breast cancer”，本研究回顧性分析了1071例轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer， MBC）患者的循環(huán)腫瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)，探討HER2低表達MBC患者的臨床病理特征和基因改變。研究發(fā)現(xiàn)，在對化療、內(nèi)分泌治療或CDK4/6抑制劑治療的應(yīng)答方面，研究人員未發(fā)現(xiàn)HER2-0和HER2低表達乳腺癌患者之間有任何統(tǒng)計學(xué)顯著差異。尤其是，在有代謝通路相關(guān)基因突變的亞組中，研究人員發(fā)現(xiàn)HER2低表達組對這些治療的反應(yīng)優(yōu)于HER2-0表達組。研究人員將低HER2 MBC分為3個簇，為后續(xù)精準治療提供了參考。本研究為深入了解HER2低表達MBC的生物學(xué)特性提供了有價值的見解，為制定個性化治療策略提供了參考。
  
  背景信息
  
  人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌在所有乳腺癌病例中約占20%-30%，與不良預(yù)后有關(guān)。HER2蛋白的高表達作為識別可能從靶向HER2的藥物中獲益的患者的關(guān)鍵指標，起著至關(guān)重要的作用。目前，HER2陽性乳腺癌的分類基于免疫組織化學(xué)染色（IHC）評分為3+和/或原位雜交（ISH）擴增。HER2低（HER2 IHC 1+或2+/ISH-）乳腺癌被排除在HER2靶向治療之外，約占HER2陰性乳腺癌的40%-60%。然而，新興的臨床證據(jù)表明，HER2低乳腺癌患者可能從靶向HER2的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中獲益。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)，與HER2-低乳腺癌相比，HER2-0乳腺癌在p53信號通路、檢查點因子和細胞周期途徑中具有更高的體細胞突變頻率。研究人員還發(fā)現(xiàn)，與HR陽性組的HER2-0腫瘤相比，HER2-低乳腺癌在細胞增殖相關(guān)基因的表達水平較低，而在與基底樣特征相關(guān)的基因表達水平較高。一項研究的結(jié)果表明，在HR陽性乳腺癌患者中，HER2-低亞組中BRCA2基因的遺傳突變的發(fā)生率高于其他HER2狀態(tài)的個體。然而，由于HER2-低乳腺癌中觀察到的顯著異質(zhì)性，以及缺乏標準化的HER2檢測平臺，目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持將HER2-低乳腺癌歸類為獨特的生物學(xué)亞型。此外，值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于HER2低乳腺癌分子特征的研究主要依賴于原發(fā)組織分析。鑒于采集乳腺癌樣本的局限性，特別是轉(zhuǎn)移性病例，顯然有必要研究HER2低乳腺癌的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）特征。這將使更多乳腺癌患者受益于這些發(fā)現(xiàn)。
  
  HER2-低MBC與HER2-0、HER2陽性MBC的體細胞突變景觀比較
  
  首先，研究重點關(guān)注被診斷為HER2低水平MBC患者的ctDNA基因組突變改變。
  
  研究人員進一步比較PIK3CA、TP53和ERBB2熱點突變在上述3組中的分布。在各組中觀察到的這些基因的主要突變類型為錯義突變。在PIK3CA突變中，H1047R突變在各組中的檢出率均較高（34.6%、39.0%、38.9%,P = 0.722）。與HER2低表達型MBC相比，HER2陽性型MBC在H1047L位點的突變率更高（9.7%比2.7%,P = 0.004），而在其他位點的突變率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，三組TP53 dna結(jié)合域（DBD）突變頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（72.8%、75.6%、73.3%,P = 0.775）。鑒于HER2-0組中ERBB2突變率較低，研究人員將研究重點轉(zhuǎn)向評估HER2低表達組和HER2陽性組的ERBB2突變位點，發(fā)現(xiàn)HER2低表達組的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變頻率顯著高于HER2陽性組（52.3%對26.6%,P < 0.001）。此外，ERBB2突變位點在HER2陽性組中更分散，某些熱點突變?nèi)鏿.V777L、p.D769Y/H、p.L755S在HER2低表達組中更常見。
  
  研究人員對不同HER2狀態(tài)下MBC的經(jīng)典致癌通路進行了比較分析。在HER2-0和HER2陽性組中，ERBB2和血管生成通路中的突變基因表現(xiàn)出不同。HER2陽性組和HER2低表達組的區(qū)別在于HER2陽性組中RTK-RAS和ERBB2通路基因的突變率更高。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)與HER2-0組相比，在HER2-low組中觀察到的突變與代謝通路改變的關(guān)系更密切。
  
  另外，研究人員比較了各組血液腫瘤突變負荷（bTMB）。HER2低表達組的中位bTMB為3.64（0.91 ~ 77.27）。HER2-0組中位bTMB為4.55（范圍：0.91 ~ 100.91）。HER2陽性組的中位bTMB為3.64（0.91 ~ 344.55）?？傮w而言，三組間的bTMB差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，利用癌癥體細胞突變目錄（Catalog of Somatic Mutations In Cancer， COSMIC）突變特征數(shù)據(jù)庫，研究人員發(fā)現(xiàn)HER2-0、HER2-low和HER2 -陽性組可能表現(xiàn)出不同的突變特征。
  
  不同HER2狀態(tài)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的突變特征
  
  具有ERBB2突變的HER2-0和HER2-low MBC患者中HER2-TKI的療效評估
  
  既往研究提示，HER2-TKI對有ERBB2突變的HER2陰性患者有效，包括HER2-0或HER2低狀態(tài)的患者。在這項探索性研究中，研究人員在ctdna檢測到ERBB2突變的患者中，對HER2狀態(tài)對吡羅替尼療效的影響進行了小規(guī)模分析。隊列2患者均來自一項前瞻性2期單組臨床試驗（NCT03412383），包括10例HER2陰性的ERBB2突變患者，其中6例為HER2低MBC，其中1例CR， 2例部分緩解（PR）， 3例疾病穩(wěn)定（SD）。HER2-0者4例，其中3例疾病進展（PD）， 1例疾病緩解（PR）。HER2低表達者治療后疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）均高于HER2-0表達者。研究人員進一步分析了兩組患者的PFS。提示在攜帶ERBB2突變的MBC患者中，對于HER2低表達的MBC患者，TKI治療可能有益，而HER2-0型MBC患者從TKI治療中獲益的可能性較小。
  
  研究意義
  
  本研究為深入了解HER2低表達MBC的生物學(xué)特性提供了有價值的見解，為制定個性化治療策略提供了參考。
  
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