在宮頸癌的防治上，盡管疫苗預(yù)防和早期篩查方面取得了進(jìn)展，宮頸癌仍在世界范圍內(nèi)流行，目前晚期宮頸癌患者的治療選擇十分有限，患者仍然非常需要能夠改善預(yù)后的創(chuàng)新治療干預(yù)措施。
近日，《科學(xué)》旗下側(cè)重基礎(chǔ)研究向潛在療法轉(zhuǎn)化的知名期刊Science Translational Medicine發(fā)表一項(xiàng)治療性人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的進(jìn)展，在1/2期臨床試驗(yàn)中，這款治療性疫苗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療有助于延長(zhǎng)晚期宮頸癌患者的生存期。
截圖來源：Science Translational Medicine
這款代號(hào)為ISA101的治療性HPV 16疫苗通過增加HPV 16特異性T細(xì)胞數(shù)量，使其更好識(shí)別腫瘤特異性抗原，從而讓免疫系統(tǒng)更好地對(duì)抗腫瘤。
前期試驗(yàn)中，HPV 16陽(yáng)性的癌前病變?nèi)巳褐?，疫苗有效提高了HPV 16特異性T細(xì)胞的應(yīng)答，并顯示出了相關(guān)臨床益處；但在晚期宮頸癌患者中，骨髓細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等會(huì)抑制T細(xì)胞的激活、擴(kuò)增和功能，從而阻礙疫苗發(fā)揮作用。
為了克服這一點(diǎn)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)將治療方案調(diào)整為疫苗與化療聯(lián)用，在卡鉑和紫杉醇第二個(gè)治療周期的2周后再接種HPV疫苗，在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，免疫抑制性骨髓細(xì)胞的數(shù)量可降低至較為健康的水平。
這項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)納入了77例疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的HPV 16陽(yáng)性宮頸癌患者，所有患者都接受化療并接種3劑疫苗。為了更好了解劑量效應(yīng)，不同患者接受的疫苗劑量不同，為HPV16每個(gè)合成長(zhǎng)肽20μg、40μg、100μg, 或300μg。
結(jié)果顯示，化療有效減少了抑制性骨髓細(xì)胞的數(shù)量，從而使ISA101能更好地刺激T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤。并且，在不同劑量下，疫苗都引起了很好的T細(xì)胞應(yīng)答。
這些免疫反應(yīng)也體現(xiàn)在了療效上。43%的患者腫瘤消退，另外43%的患者疾病穩(wěn)定沒有繼續(xù)進(jìn)展。對(duì)疫苗反應(yīng)較弱的患者的中位生存期為11.2個(gè)月，相比之下，對(duì)疫苗反應(yīng)較強(qiáng)患者的中位總生存期更長(zhǎng)，為16.8個(gè)月。在研究結(jié)束時(shí)，14名仍然活著的患者中，有11名表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的疫苗誘導(dǎo)反應(yīng)，包括3名平均生存期超過3年的晚期（FIGO標(biāo)準(zhǔn)IVa/IVb期）患者。
疫苗的安全性也得到了初步驗(yàn)證。總體而言，ISA101安全耐受，在安全性表現(xiàn)上與單獨(dú)化療差別不大，除了輕度至中度注射部位反應(yīng)（69.4%）和少部分患者出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)（15.3%），在疫苗劑量較高時(shí)，這些反應(yīng)明顯。
由于這項(xiàng)試驗(yàn)沒有設(shè)置對(duì)照組，研究團(tuán)隊(duì)接下來計(jì)劃比較疫苗聯(lián)合化療和僅化療的療效區(qū)別，進(jìn)一步驗(yàn)證疫苗的獲益。期待這款HPV治療性疫苗能夠在后續(xù)研究中走得更遠(yuǎn)，有望應(yīng)用于臨床。
參考資料
[1] Cornelis J. M. Melief, et al., (2020). Strong vaccine responses during chemotherapy are associated with prolonged cancer survival. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz8235
[2] Therapeutic HPV vaccine may improve outcomes in advanced cervical cancer. Retrieved Mar 20, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/aaft-thv031620.php
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