靶向HER2的ADC抗體藥物在非小細胞肺癌治療中顯示積極療效
HER2（人表皮生長因子受體2）是一種基因，其過量表達或高水平突變與癌癥的惡化程度相關(guān)。HER2高表達的腫瘤表現(xiàn)出強的轉(zhuǎn)移能力和侵潤能力，對化療的敏感性也較差，且易復(fù)發(fā)。目前在乳腺癌、胃腸道癌癥和肺癌等實體瘤中都發(fā)現(xiàn)了HER2基因的異常現(xiàn)象。
紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)的腫瘤學(xué)家Bob T. Li博士表示：“HER2靶向療法已經(jīng)在乳腺癌和胃癌證明是成功的，但是對于其他過表達HER2或HER2突變的惡性腫瘤，目前還沒有獲得批準(zhǔn)的HER2靶向療法，而這些患者的常規(guī)療法不僅療效有限且副作用大，亟待其他治療選擇?！?/span>
因此，Bob T. Li博士帶領(lǐng)研究團隊，在HER2過度表達或/和HER2基因突變的非乳腺癌、非胃癌等實體瘤患者中，測試靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu的安全性和臨床活性。該1期臨床研究結(jié)果顯示Enhertu 在這些患者中顯示出早期希望，研究團隊將結(jié)果發(fā)表于Cancer Discovery上。
▲圖片來源：cancerdiscovery
Enhertu在治療肺癌顯示出早期希望
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd)是一款商業(yè)化的ADC藥物，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共制藥股份有限公司（Daiichi Sankyo）聯(lián)合開發(fā)，于2019年12月20日獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者的治療。
Enhertu是使用Daiichi Sankyo專有的DXd ADC技術(shù)進行設(shè)計的，由一種基于四肽的接頭與新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd）有效載荷連接的人源化HER2抗體組成。與通常進行化學(xué)療法的方式相比，該設(shè)計旨在細胞釋放時增強對癌細胞的破壞和殺傷力，并減少對細胞毒性有效載荷（或化學(xué)療法）的全身暴露，因此該藥物具有不少優(yōu)點：高活性；高載藥量；強滲透力；旁觀者效應(yīng)；毒素半衰期短；連接子穩(wěn)定性。
在該研究中，共納入60例HER2過度表達或/和HER2突變的非乳腺癌、非胃癌等實體瘤患者，其中20名患有結(jié)直腸癌（CRC），18名非小細胞肺癌（NSCLC）以及22名被歸類為其它癌癥類型，包括唾液腺腫瘤（8例）、食道癌（2例）、子宮內(nèi)膜癌（2例）、膽道癌（2例）、佩吉特?。?例）、胰腺癌（1例）、子宮頸癌（1例）、骨外黏液樣軟骨肉瘤（1例）、小腸腺癌（1例）、以及HER2突變的乳腺癌（2例）。
研究團隊對所有60例患者進行了反應(yīng)評估，數(shù)據(jù)顯示：總體客觀緩解率為28.3％，中位無進展生存期為7.2個月，中位總生存期為23.4個月。Enhertu在非小細胞肺癌患者中顯示出早期希望。
其中，非小細胞肺癌（NSCLC）的客觀緩解率較高，達到55.6％（10例）；尤其在HER2突變型NSCLC中，客觀緩解率為72.7％（8例）。結(jié)直腸癌（CRC）的客觀緩解率為5％（1例），其它類型癌癥為27.3%（5例）。
在不同的腫瘤類型中，與治療相關(guān)的緊急不良事件(TEAE)的發(fā)生頻率相似?？傮w而言，有62.7％的患者經(jīng)歷了3級或更高級別的TEAE，而30.5％的患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的TEAE。有49例患者因疾病進展、不良事件、死亡等原因退出或停止治療。
數(shù)據(jù)表明了Enhertu在非小細胞肺癌，尤其是HER2突變型非小細胞肺癌中，具有一定的潛力。此外，Bob T. Li博士團隊發(fā)表在Cancer Discovery的另一項研究《HER2-mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers》，也表明了Enhertu在治療肺癌的潛力。
▲圖片來源：cancerdiscovery
在第二份研究中，研究人員報告了一名在接受羅氏的ADC藥物Kadcyla 治療后疾病進展的NSCLC患者，在接受Enhertu治療后，獲得部分緩解，其腫瘤縮小了70%。
研究作者表示：“Enhertu在這些患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性，這些結(jié)果表明我們應(yīng)該在更大規(guī)模的研究中，測試Enhertu對于HER2過表達或HER2突變的肺癌患者中抗腫瘤活性?！?/span>
熱門靶點：HER2
HER2是目前抗體藥物中較為經(jīng)典的靶點之一，目前已經(jīng)有4款靶向HER2的抗體藥物獲FDA批準(zhǔn)，其中羅氏擁有三款，分別是Trastuzumab、Pertuzumab和Trastuzumab Emtansine，以及上文中提到的Enhertu。
▲四款獲得FDA批準(zhǔn)的靶向HER2的抗體藥物
全球市場方面，羅氏三大HER2單抗實現(xiàn)全球銷售額超過120億美元。在國外，HER2是一個熱門的研究方向，同時在國內(nèi)該靶向藥物的競爭也非常激烈，Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，目前有 13 家藥企在研，其中復(fù)宏漢霖沖三生國健和在上市一梯隊，安科生物、海正藥業(yè)、嘉和生物、華蘭基因等公司目前處在III期臨床試驗。
HLX02是由復(fù)宏漢霖研發(fā)的一款全人源化的抗HER2抗體，于2019年4月HLX02獲國家藥監(jiān)局新藥上市申請受理。HLX02是一個在中國開發(fā)，并在中國、波蘭、烏克蘭及菲律賓等國開展國際多中心3期臨床的曲妥珠單抗生物類似藥，正在開發(fā)用于乳腺癌及轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授在ESMO-Asia 2019會議乳腺癌專場中對HLX02的國際多中心大規(guī)模3期臨床研究結(jié)果做了口頭報告。該研究結(jié)果顯示，達到了與原研藥曲妥珠單抗（赫賽?。┫嗨频目偩徑饴?，為71.0%。
結(jié)語
HER2的相關(guān)療法藥物無疑成功的治療藥物，自1950年以來，歐美已經(jīng)推出140款乳腺癌治療藥物。
目前也有一款HER2靶向藥物被批準(zhǔn)用于胃癌，目前在肺癌顯示出HER2靶向療法的早期希望，對于HER2突變的癌癥類型來說，無疑是一個好消息，未來，讓我們拭目以待！
參考資料：
1.https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/03/20/2159-8290.CD-19-1014
2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/aafc-tds032320.php
3.https://www.fiercebiotech.com/research/astra-daiichi-s-enhertu-shows-early-promise-her2-lung-cancer
4. 佰傲谷BioValley：HER2靶向性抗體的更新與迭代
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