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  新發(fā)現(xiàn)：AFT3的缺失能有效阻止胰腺癌發(fā)生
  
  2020-04-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，加拿大韋仕敦大學(xué)腫瘤生理學(xué)系的Christopher L. Pin教授團(tuán)隊(duì)在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表重要結(jié)果，發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄因子AFT3在KRAS介導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌的腺泡-導(dǎo)管化生（ADM）過程中扮演重要角色，敲除這個(gè)基因可能能夠阻止胰腺癌的發(fā)生。
  
  未折疊的蛋白應(yīng)答（UPR）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，正在合成的蛋白停止折疊并上調(diào)分子伴侶以產(chǎn)生保護(hù)細(xì)胞的作用；這一反應(yīng)與多種癌癥的病理過程密切相關(guān)，在胰腺癌的發(fā)病中也被激活。前期的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提示，干預(yù)UPR過程可能是治療胰腺癌的潛在靶標(biāo)之一。
  
  UPR過程的下游信號(hào)有PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、肌醇依賴酶1（IRE1）和激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）等，其中PERK通路激活后Atf3基因顯著上調(diào)。Atf3僅在胰腺發(fā)生胰腺炎等損傷前不表達(dá)，并與胰腺癌和胰腺炎相關(guān)信號(hào)通路SMAD、MAPK相互作用，影響DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，還能與NF-κB結(jié)合并抑制IL-6和TLR-4等細(xì)胞因子表達(dá)。
  
  因此，研究者假設(shè)ATF3是PDAC起始和進(jìn)展所必需的。研究者構(gòu)建一種轉(zhuǎn)基因模型小鼠（Atf3-/-），ATF3敲除并且KRAS在胰腺腺泡高表達(dá)，也就是說，小鼠注定會(huì)發(fā)展成PDAC但無法表達(dá)ATF3基因。
  
  研究者將模型小鼠暴露于青霉素下以誘導(dǎo)胰腺炎的發(fā)生，根據(jù)形態(tài)學(xué)和生化分析，發(fā)現(xiàn)Atf3-/-小鼠在復(fù)發(fā)性胰腺炎中較野生型小鼠腺泡-導(dǎo)管化生（ADM）過程更少，增殖能力更強(qiáng)；同樣，Atf3-/-小鼠更不易發(fā)展出自發(fā)性胰腺上皮內(nèi)瘤和PDAC。
  
  Atf3-/-小鼠更不易發(fā)展出PDAC
  
  另外，盡管Atf3-/-小鼠表現(xiàn)出惡病質(zhì)樣表型，但不會(huì)進(jìn)展到PDAC。ATF3激活轉(zhuǎn)錄因子的缺失不僅顯示出對(duì)腺泡細(xì)胞的保護(hù)作用，并且改變胰腺纖維化和免疫細(xì)胞浸潤等多個(gè)方面；因此表明ATF3在胰腺癌病理學(xué)中的作用并不單純。
  
  ATF3影響胰腺中多種細(xì)胞類型
  
  本項(xiàng)研究主要發(fā)現(xiàn)了ATF3在胰腺炎和胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生中扮演重要角色，其作用廣泛表現(xiàn)在在腺泡細(xì)胞、星狀細(xì)胞和免疫細(xì)胞中，后續(xù)工作需要有細(xì)胞特異性地闡釋ATF3如何阻礙KRAS介導(dǎo)的PDAC發(fā)生。另外，Pin等強(qiáng)調(diào)從ATF3著手、進(jìn)而靶向UPR，可能是調(diào)節(jié)胰腺相關(guān)病理過程的關(guān)鍵所在！
  
  參考文獻(xiàn)：
  
  Nawab Azizi, et al. Loss of Activating Transcription Factor 3 prevents KRAS-mediated pancreatic cancer. BioRxiv, 27 Mar, 2020.
  
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