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  研究發(fā)現(xiàn)：破壞細(xì)胞PH值能有效阻斷胰腺癌細(xì)胞的生長
  
  2020-04-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  桑福德·伯納姆·普雷比醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們找到一種新的方式殺死胰腺腫瘤細(xì)胞,那就是破壞胰腺癌細(xì)胞的酸堿度（PH）平衡來殺死腫瘤細(xì)胞。2020年3月21日在線發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上的研究報道了離子轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)的消耗是如何削弱PH值的，削弱的PH值能夠抑制胰腺腫瘤細(xì)胞的生長。
  
  這篇報道指出，NHE7酸化高爾基體可調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)PH穩(wěn)態(tài)。癌細(xì)胞重新調(diào)整它們的新陳代謝以滿足升高的能量需求，并傾向于糖酵解來產(chǎn)生能量。糖酵解通量的增加支持細(xì)胞增殖，但也產(chǎn)生氫離子形式的酸，酸必須從細(xì)胞質(zhì)中清除，以維持與轉(zhuǎn)化相關(guān)的堿性細(xì)胞內(nèi)pH值。
  
  為了應(yīng)對酸的產(chǎn)生，腫瘤細(xì)胞使用離子運輸系統(tǒng)，包括鈉-氫交換家族。科學(xué)家們確認(rèn)了NHE7是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中一種新的pH調(diào)節(jié)因子。我們確定NHE7的抑制導(dǎo)致高爾基體堿化，導(dǎo)致胞質(zhì)酸的積累，而胞質(zhì)酸的積累主要通過肌動蛋白的失調(diào)來降低腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)度。重要的是，NHE7在體內(nèi)的下調(diào)導(dǎo)致了腫瘤生長的消除。這些結(jié)果證實了高爾基體酸化是一種控制pH的機制，pH的調(diào)節(jié)可能是PDAC的治療弱點。
  
  像所有其他的腫瘤細(xì)胞一樣，胰腺腫瘤細(xì)胞需要源源不斷的能量來維持其生長和擴(kuò)散。為了滿足這些能量需求，胰腺腫瘤細(xì)胞會開辟一條正常細(xì)胞不會使用的自身代謝通道，從而產(chǎn)生了需要排出的大量的酸。越來越多的科學(xué)家把注意力集中在調(diào)節(jié)胰腺腫瘤細(xì)胞的PH值上，以此來治療那些缺乏有效治療方式的癌癥。
  
  桑福德·伯納姆·普雷比斯醫(yī)學(xué)研究所國家癌癥中心的副教授西莫科米索（Cosimo Commisso）博士說，“我們的研究表明，對細(xì)胞PH的干預(yù)會為治療胰腺癌開辟一條新的治療通道，胰腺癌是目前尚無有效治療方法的致命的癌癥之一。”“我們已經(jīng)證實了一種被稱為NHE7的鈉 -氫交換器在胰腺腫瘤中起著重要的作用，并且通過抑制它，我們能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的死亡?！?/span>
  
  鈉-氫轉(zhuǎn)化蛋白
  
  鈉-氫交換器的NHE家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞及其細(xì)胞器（如核內(nèi)體和高爾基體）內(nèi)部PH值的轉(zhuǎn)運蛋白。它們位于細(xì)胞膜上，通過將氫離子和鈉離子交換而起作用，對細(xì)胞正常功能至關(guān)重要。
  
  克米索實驗室的博士后研究員，也是這項研究的一作者科恩·蓋倫坎普博士說，“我們假設(shè)腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生的酸的增加可以作為治療的弱點，所以我們尋找一種專門針對這一點的策略，”“通過對大量胰腺癌數(shù)據(jù)庫的挖掘，我們發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺相比，腫瘤中的NHE7水平更高，腫瘤中NHE7水平較高的患者預(yù)后差?！?/span>
  
  有了這些信息，研究小組開始了解NHE7在胰腺癌細(xì)胞中的作用。發(fā)現(xiàn)NHE7定位于高爾基，在那里它導(dǎo)入氫離子，形成酸性高爾基體和相應(yīng)的堿性細(xì)胞質(zhì)來支持癌細(xì)胞的新陳代謝。蓋倫坎普補充說:“這讓我們測試是否可以通過禁用或消除NHE7來破壞堿性細(xì)胞質(zhì)pH值，從而使胰腺細(xì)胞變得脆弱?！?/span>
  
  通過對胰腺癌細(xì)胞的一系列實驗，研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制NHE7會降低細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的pH值，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。重要的是，在移植了人類腫瘤的小鼠中，去除NHE7會導(dǎo)致腫瘤縮小或完全停止生長。
  
  科米索說，胰腺癌預(yù)計將很快成為美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因?！薄翱紤]到新確診患者的5年存活率低于10%，我們顯然需要更好的治療方法，而找到新的癌癥靶點可以幫助我們制定治療方案，并可能挽救更多患者的生命?！?/span>
  
  科米索補充說:“這項研究表明，將pH平衡作為一種對抗胰腺癌的方法是有潛力的。
  
  我們的下一步是與唐拉德·普雷比斯（Conrad Prebys）化學(xué)基因組中心(我們研究所的藥物發(fā)現(xiàn)機構(gòu))合作，找到禁用NHE7和限制高爾基體隔離酸能力的方法。如果成功了，癌細(xì)胞將無法維持正常的pH值，將無法生長?！?/span>
  
  參考
  
  【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-pancreatic-cancer-blocked-disrupting-cellular.html
  
  【2】doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1007
  
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