“讓細(xì)胞轉(zhuǎn)型再生”的基因編輯或能治愈帕金森病
2020-04-14
來(lái)源：火石數(shù)智
目前帕金森?。≒D）仍是一種無(wú)法治愈的疾病，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段甚至無(wú)法延緩其病理進(jìn)展，只能通過(guò)對(duì)癥治療控制患者的軀體癥狀。研究生命之源的基因技術(shù)，是否可以為治愈帕金森病提供可能？
治愈老年疾病，人類能活到150歲
美國(guó)老年病學(xué)家斯塔德認(rèn)為，「150年后，人類能活到150歲?！箍墒悄壳叭杂泻芏喱F(xiàn)代醫(yī)學(xué)無(wú)法治愈的疾病，人類身體器官和機(jī)能的老去退化就像歲月不可逆。帕金森病，世界范圍內(nèi)第二大神經(jīng)退行性疾病，主要因?yàn)槎喟桶纺苌窠?jīng)元的死亡和缺失導(dǎo)致。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元一般不會(huì)再生，一旦死亡，就是長(zhǎng)久性的。所以目前暫無(wú)可治愈的治療方法，只能提早預(yù)防和及時(shí)用藥控制疾病癥狀。在65周歲以上人群中發(fā)病率約有1%，如已被診斷為帕金森病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展可能發(fā)展成全身僵硬、生活不能自理，甚至長(zhǎng)期臥床。
在帕金森病患者的大腦中，缺乏一種叫多巴胺的化學(xué)物質(zhì)，多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，就像大腦中的特殊傳令兵，負(fù)責(zé)把神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準(zhǔn)確地傳送給肌肉，指揮肌肉工作，缺乏多巴胺，導(dǎo)致神經(jīng)控制命令不能正確傳達(dá)，就會(huì)出現(xiàn)以上這些手腳不聽(tīng)話的現(xiàn)象。
目前主流治療方式短暫治標(biāo)但不治本
目前藥物治療依舊是帕金森治療的主要方式，包括復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿能制劑和金剛烷胺等。其中，左旋多巴是臨床上治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是所有其他藥物治療失效后的“武器”，然而左旋多巴具有應(yīng)用的“蜜月期”，一般在應(yīng)用三到五年之后突然失效，而且往往伴隨著患者健康狀態(tài)的急劇下降。帕金森病的發(fā)病機(jī)制主要是黑質(zhì)-紋狀體區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元接收的興奮性和抑制性信號(hào)失衡，“金標(biāo)準(zhǔn)”左旋多巴就是通過(guò)外源性補(bǔ)充多巴胺來(lái)彌補(bǔ)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失造成的功能失衡。然而“外援”總歸不能完全替代自身神經(jīng)元的功能，盡管多巴胺的水平升高了，但是它既不能準(zhǔn)確地定位在功能缺失區(qū)域發(fā)揮作用（造成錐體外副作用，如神經(jīng)癥狀或藥源性運(yùn)動(dòng)癥狀），也不能依照神經(jīng)活動(dòng)所需適時(shí)適量地變化，長(zhǎng)期的“外援”還可能導(dǎo)致神經(jīng)元錯(cuò)誤地認(rèn)為自身功能并不重要，放任疾病進(jìn)展，加劇神經(jīng)元退化?；蛟S我們需要讓大腦主動(dòng)參與到抵抗帕金森疾病和腦功能修復(fù)的過(guò)程中。而生物工程技術(shù)尤其是基因編輯技術(shù)的發(fā)展為我們提供了這樣的可能。
基因編輯技術(shù)有希望“治標(biāo)又治本”
基因編輯（gene editing）：是一種新興的比較精準(zhǔn)的能對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)或過(guò)程。早期的基因工程技術(shù)只能將外源或內(nèi)源遺傳物質(zhì)隨機(jī)插入宿主基因組，基因編輯則能定點(diǎn)編輯想要編輯的基因?；蛑委?gene therapy)：是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊。蛘邔⑼庠椿蛲ㄟ^(guò)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將其插入病人的適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物發(fā)揮治療某種疾病的作用?；蛑委熓抢没蚓庉嬤@種手段進(jìn)行疾病治療的方式。
我們知道帕金森病主要是由于紋狀體——大腦中一個(gè)負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制的區(qū)域特定神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致的，而且往往在患者出現(xiàn)癥狀的時(shí)候神經(jīng)元已經(jīng)存在50-70%的丟失。成人大腦中神經(jīng)元能否再生一直是一個(gè)頗有爭(zhēng)議的話題，目前認(rèn)為只有大腦幾個(gè)特定的區(qū)域可能存在少量神經(jīng)元的新生。那么，有沒(méi)有可能讓紋狀體區(qū)域其他神經(jīng)細(xì)胞代償原有多巴胺能神經(jīng)元的功能呢？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)家可能提供了一種回答。
4月8日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)優(yōu)異創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊輝研究員以及博士后周海波在雜志《Cell》期刊在線發(fā)表了題為《通過(guò)CRISPR-CasRx介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化治療神經(jīng)性疾病》的研究論文。
大腦中除了進(jìn)行信息傳遞的神經(jīng)元，還存在大量的膠質(zhì)細(xì)胞，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)數(shù)量多的一類細(xì)胞，大約是神經(jīng)元的10倍，在神經(jīng)元周圍發(fā)揮支持、營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)等作用，與神經(jīng)元同樣是由胚胎外胚層發(fā)育而來(lái)。研究者利用了一套稱為CRISPR-CasRx的系統(tǒng)定向抑制Ptbp1系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化，并且研究顯示該技術(shù)有效改善了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，基因表達(dá)是一個(gè)非常細(xì)致的活兒，差之毫厘謬以千里。而傳統(tǒng)調(diào)控基因表達(dá)的方法往往比較粗暴，經(jīng)常會(huì)矯枉過(guò)正，帶來(lái)難以預(yù)料的副作用。更麻煩的是，傳統(tǒng)方法一般只能在細(xì)胞培養(yǎng)皿里面實(shí)現(xiàn)對(duì)特異類型神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化。
因此如何在體內(nèi)安全地實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化來(lái)治療不同的神經(jīng)退行性疾病成為技術(shù)攻關(guān)的關(guān)鍵所在。中國(guó)科學(xué)家此次提出的CRISPR-CasRx的系統(tǒng)定向抑制Ptbp1系統(tǒng)，就是實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)激活指定基因表達(dá)的系統(tǒng)，給“細(xì)胞再就業(yè)”提供了可防可控的過(guò)程監(jiān)管。通俗來(lái)說(shuō)，就是精準(zhǔn)扶正旁邊做兼職又有潛力的細(xì)胞轉(zhuǎn)職再就業(yè)，變成神經(jīng)元細(xì)胞。除了促使星形膠質(zhì)細(xì)胞“轉(zhuǎn)職”執(zhí)行多巴胺神經(jīng)元的功能，增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)、修復(fù)功能，同樣有助于減輕患者的神經(jīng)功能損害。研究者通過(guò)基因編輯的技術(shù)增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)和釋放，實(shí)現(xiàn)了黑質(zhì)及其紋狀體軸突末端退化的多巴胺能神經(jīng)元的恢復(fù)。
第二種辦法，就是讓剩下還活著的神經(jīng)元細(xì)胞加班加點(diǎn)產(chǎn)生加倍的多巴胺。另一方面，相對(duì)于外源性補(bǔ)充多巴胺，通過(guò)增強(qiáng)剩余神經(jīng)元合成多巴胺的能力能否起到相同的作用呢？英國(guó)牛津生物醫(yī)藥公司（Oxford BioMedica）公布的一項(xiàng)I/II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)遞送3個(gè)用于多巴胺合成的基因增加紋狀體多巴胺水平，6個(gè)月和12個(gè)月后進(jìn)展型帕金森病患者運(yùn)功功能得到改善，大多數(shù)帕金森患者在治療4年后繼續(xù)經(jīng)歷運(yùn)功功能的改善，而且數(shù)據(jù)顯示該基因療法具有良好的安全性。
第三種辦法：直接干預(yù)受損神經(jīng)元下游功能，解除上游異常信號(hào)的錯(cuò)誤影響。帕金森病的本質(zhì)是多巴胺能神經(jīng)元的特異性丟失導(dǎo)致紋狀體及其下游神經(jīng)活動(dòng)興奮性—抑制性失衡，腦深部電刺激術(shù)或神經(jīng)核損毀就是通過(guò)抑制下游丘腦的正常活動(dòng)，解除紋狀體-丘腦的抑制性-興奮性失衡從而發(fā)揮作用。研究顯示基因編輯可通過(guò)增強(qiáng)丘腦底核神經(jīng)元抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸合成限速酶GAD65的表達(dá)及其介導(dǎo)的抑制功能，有效改善帕金森大鼠模型的相關(guān)癥狀，并且效果與高頻腦電刺激相當(dāng)。
結(jié)語(yǔ)
帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)有的治療主要以對(duì)癥治療為主，通過(guò)外源性補(bǔ)充缺失的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，或者通過(guò)藥物或手術(shù)手段同時(shí)抑制膽堿能神經(jīng)元活動(dòng)或下游丘腦活動(dòng)恢復(fù)紋狀體興奮性-抑制性平衡。然而這些療法都是“被動(dòng)的”，甚至是以犧牲部分正常腦功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的，能夠在短期內(nèi)控制癥狀卻無(wú)法有效延緩疾病病理進(jìn)展。
基因編輯技術(shù)為此提供了一種新的思路，但是應(yīng)用到臨床還有很長(zhǎng)的路要走。通過(guò)編輯神經(jīng)元或者星形膠質(zhì)細(xì)胞的特定功能基因，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的原有功能或通過(guò)實(shí)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的“轉(zhuǎn)職”，讓大腦神經(jīng)細(xì)胞主動(dòng)參與到功能代償、疾病抵抗的過(guò)程中，借由細(xì)胞原本精密的調(diào)控機(jī)制較大限度恢復(fù)正常腦功能，降低額外的不良反應(yīng)。帕金森的基因治療是當(dāng)前的重點(diǎn)研究方向之一，盡管部分治療方案已經(jīng)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，但目前尚無(wú)正式上市的基因治療方案。
另外從目前來(lái)看，基因治療在帕金森領(lǐng)域具有良好前景，但擺在眾多學(xué)者面前還有很長(zhǎng)的路要走，如載體的選擇、藥物劑量與時(shí)間窗的關(guān)系、不同注射部位對(duì)于病情的影響，上述問(wèn)題均有待進(jìn)一步研究和探討，這也給基因治療帶來(lái)了阻礙。然而不可否認(rèn)的是，基因療法的療效穩(wěn)定，安全性好，是藥物無(wú)法比擬的，相信今后隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因編輯技術(shù)的高速發(fā)展能給基因治療帶來(lái)無(wú)限可能。
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