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  新研究：基因變異或有助于預(yù)防老年癡呆
  
  2020-04-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  大約有500萬美國人患有AD，其中65歲以上的約占十分之一，85歲以上的占三分之一。甚至有更多人有輕度認(rèn)知障礙的微妙征兆，其中約有一半轉(zhuǎn)移至海綿體全面損傷的阿茲海默癥。有一些藥物可以稍微減緩認(rèn)知障礙的發(fā)展，但是沒有可用的藥物可以阻止疾病的進(jìn)展或延長患者的生命。
  
  引起AD的原因尚不清楚?？赡苡泻芏嘁蛩?。但是，這種疾病的一個主要病因，科學(xué)家們已經(jīng)熟知三十年了：一種基因變異體，載脂蛋白E4（ApoE4）在AD患者中的發(fā)病率是未患這種疾病的人的三倍多。
  
  并非所有的ApoE4攜帶者都會患上阿茲海默癥
  
  研究人員斯坦福大學(xué)記憶障礙研究中心主任，神經(jīng)病學(xué)副教授邁克爾·格雷丘斯（Michael Greicius）稱，攜帶一到兩份ApoE基因會使患病年齡提前五到十年。但事實(shí)證明，并非所有的ApoE4攜帶者都注定會患老年癡呆。他們研究的基因變異或是一個突破口。
  
  AD的前兆是腦內(nèi)斑塊沉積物的積聚，這些沉積物是β-淀粉樣蛋白組成。淀粉樣聚集在癥狀開始前十年就出現(xiàn)了。
  
  格雷丘斯打了個漂亮的比喻：“當(dāng)有人出現(xiàn)癥狀時，一匹叫做淀粉樣蛋白的馬就離開了它的馬廄?！?/span>
  
  近來的技術(shù)進(jìn)步通過分析腦脊髓液中的β-淀粉樣蛋白水平和其他蛋白質(zhì)水平，以及通過成像檢測大腦中的阿茨海默斑塊的形成，使得能夠早期預(yù)測AD的發(fā)作。這些生物標(biāo)志物可以讓外在癥狀變得明顯之前預(yù)測疾病的發(fā)作，或者根據(jù)行為觀察來確認(rèn)已經(jīng)達(dá)到的診斷。
  
  然而，即使攜帶兩份ApoE4基因拷貝也不能確保一個人會患上老年癡呆癥。有些人都85歲或90歲了，也沒有癥狀。從某種程度上說，ApoE4反而保護(hù)了這些人，基因變異的破壞作用壓根沒出風(fēng)頭。
  
  那么問題來了，或許這些人中是不是存著同樣的基因變異體保護(hù)者他們？
  
  長壽基因可羅索（klotho）的作用
  
  研究人員盯上了一種抗衰老的基因，klotho。他們對其基因變異展開了研究。在動物研究中，血液中klotho含量越高，壽命越長。同樣，人身上也有這方面的證據(jù)。由于復(fù)雜的原因，僅攜帶一個klotho基因變體拷貝（一種稱為雜合的遺傳狀態(tài)），但沒有兩個拷貝會增加klotho蛋白的循環(huán)水平。
  
  為了評估klotho變異狀態(tài)與ApoE4相關(guān)的AD風(fēng)險之間的關(guān)系，研究人員通過可公開獲得的數(shù)據(jù)庫，對22748例有或沒有阿爾茨海默氏病癥狀的ApoE4攜帶者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了梳理。所有受試者年齡均在60歲以上，并且具有西北歐洲血統(tǒng)。
  
  研究人員計(jì)算了那些受試者是否患有的單個klotho拷貝而出現(xiàn)AD癥狀或保持無癥狀的可能性。隨著時間的推移，他們跟蹤了無癥狀的ApoE4攜帶者，以確定那些僅攜帶一種klotho的人是否不太可能出現(xiàn)AD。他們還分析了大約650名受試者，以查看具有單個拷貝的受試者是否更有可能發(fā)展出預(yù)測該病發(fā)作的腦脊髓β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白腦沉積物。
  
  結(jié)果是明確的。在ApoE4攜帶者組中，攜帶一份拷貝而不是兩份拷貝的klotho基因突變體，可將AD的風(fēng)險降低30％。它大大減緩了從無癥狀狀態(tài)到輕度認(rèn)知障礙或完全AD跡象的進(jìn)程。它降低了未患AD的ApoE4攜帶者大腦中的β-淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)。約25％的美國人是保護(hù)性的klotho雜合變異體。（有兩份拷貝的占少數(shù)，其余的就一份也沒有。
  
  研究人員表明，對ApoE4攜帶者中的klotho狀況進(jìn)行基因檢測可以更好地預(yù)測ApoE4變異人群中AD的風(fēng)險。此外，制藥公司將希望在臨床試驗(yàn)中考慮排除具有單一klotho拷貝的患者，以較大程度地提高接受或不接受實(shí)驗(yàn)治療的ApoE4陽性參與者之間的結(jié)果對比。這些試驗(yàn)通常優(yōu)先招募易患AD的ApoE4攜帶者，以使其更容易在合理的時間內(nèi)檢測到實(shí)驗(yàn)藥物是否有效。通過排除攜帶ApoE4但可能潛在受klotho變體保護(hù)的參與者，研究人員可以更清楚地了解測試藥物的價值。
  
  總之，這些發(fā)現(xiàn)還可以幫助藥物開發(fā)人員更好地確定臨床試驗(yàn)參與者和治療方法。更多地了解保護(hù)性基因變體如何發(fā)揮作用，也能讓人們對ApoE4對認(rèn)知的衰弱作用有更深入的了解。而且，重要的是，它有助于研究人員將預(yù)防或減輕這些作用的治療靶點(diǎn)歸零。
  
  參考：https://medicalxpress.com/news/2020-04-gene-variant-staves-alzheimer-people.html
  
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