比利時科學(xué)家確定ATP10B是帕金森氏病的新風(fēng)險基因
在克里斯汀·范·布魯克霍芬(Christine Van Broeckhoven)實驗室(VIB-UAntwerpen分子神經(jīng)病學(xué)中心)篩查帕金森氏癥患者的DNA，確定了帕金森氏癥的新風(fēng)險基因。ATP10B中的突變導(dǎo)致ATP10B蛋白丟失。Peter Vangheluwe實驗室(KU Leuven，細(xì)胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)實驗室)揭示了ATP10B基因的功能。他們確定了ATP10B是葡糖神經(jīng)酰胺的轉(zhuǎn)運蛋白，葡糖神經(jīng)酰胺是在帕金森氏病中起重要作用的脂質(zhì)。疾病突變會干擾此功能。而且，ATP10B的表達(dá)降低會導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，并使神經(jīng)元對帕金森氏病的環(huán)境危險因素敏感。因此，ATP10B正在成為帕金森氏病的有趣治療靶標(biāo)。
帕金森氏病在全球影響超過1000萬人，在歐洲影響超過200萬人。臨床上，患者表現(xiàn)出各種運動和非運動癥狀，從而阻礙了他們執(zhí)行基本日常活動的能力。目前沒有有效的治療方法，帕金森氏病的慢性和進(jìn)行性對患者和護(hù)理人員的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
帕金森氏病基因和突變的鑒定大大有助于我們對潛在疾病機理的理解。在5至15%的帕金森氏癥患者中，遺傳學(xué)研究確定了不同基因的突變，這些突變解釋了帕金森氏癥各代之間疾病的隔離。家族性突變被認(rèn)為是高滲透性的，這意味著該突變的攜帶者在整個生命周期中極有可能患上帕金森氏病。在非家族性帕金森氏病的患者中，所謂的零星患者中，對帕金森氏病的遺傳貢獻(xiàn)知之甚少，但一些基因與遺傳病風(fēng)險增加有關(guān)。在散發(fā)性患者中，不同的風(fēng)險基因和突變，再加上環(huán)境因素，
ATP10B基因的鑒定
VIB-UAntwerpen實驗室的Stefanie Smolders在父母健康的早期對帕金森氏病患兒進(jìn)行了ATP10B突變的鑒定。這些孩子攜帶了ATP10B的兩個突變，每個染色體上的一個突變都是從父母那里遺傳的，模仿了隱性遺傳。在一組617名無關(guān)的帕金森氏癥患者中，她確定了另外兩個六種ATP10B突變的攜帶者。在攜帶者中，我們觀察到疾病發(fā)病年齡的高變異性。這可能表明多個突變的組合可能對ATP10B表達(dá)具有不同的影響，從而導(dǎo)致ATP10B蛋白和功能的可變損失。
從風(fēng)險基因到疾病機理
KU Leuven小組的Shaun Martin研究了ATP10B的基因功能，發(fā)現(xiàn)ATP10B作為轉(zhuǎn)運蛋白將脂質(zhì)從溶酶體中去除，溶酶體是降解和回收陳舊細(xì)胞物質(zhì)的細(xì)胞區(qū)室。尤其是，ATP10B轉(zhuǎn)運葡萄糖神經(jīng)酰胺，一種在帕金森氏病中起重要作用的脂質(zhì)。該過程受到疾病突變的干擾。ATP10B對于維持溶酶體的健康和保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受帕金森氏病的環(huán)境危險因素很重要。
治療干預(yù)的新潛在目標(biāo)
對帕金森氏病發(fā)病機理的關(guān)鍵靶點和途徑有更好的了解，對于克服開發(fā)該病有效療法的主要障礙是必要的。葡萄糖基神經(jīng)酰胺穩(wěn)態(tài)似乎在帕金森氏病的發(fā)病機理中起主要作用。通過ATP10B的鑒定和表征，我們提供了涉及糖基神經(jīng)酰胺穩(wěn)態(tài)的新的潛在靶標(biāo)，以解決帕金森氏病。毫無疑問，帕金森氏病療法將進(jìn)一步探索調(diào)節(jié)ATP10B活性的策略，該療法已由我們的團隊進(jìn)行研究，并引起了制藥公司的興趣。
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