新研究：抑制癌癥耐藥基因的同時也會讓免疫系統(tǒng)“舉白旗”
大多數(shù)癌癥患者遲早會對設(shè)計用來殺死他們癌癥的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，迫使腫瘤學(xué)家尋找替代方案。
更有問題的是，一旦患者的腫瘤對一種化療產(chǎn)生了耐藥性，它就更有可能對其他化療產(chǎn)生耐藥性，這是一個長期以來被稱為多藥耐藥性的難題。
一旦患者達(dá)到這個程度，預(yù)后往往很差，在過去的35年里，科學(xué)家們試圖通過實(shí)驗藥物來了解和阻止癌癥中的多藥耐藥性。
有幾種基因被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥多藥耐藥的原因，但其中重要的一種基因被稱為多藥耐藥-1 (MDR1)。它的發(fā)現(xiàn)促使科學(xué)家們爭相開發(fā)抑制MDR1表達(dá)的藥物。但令科學(xué)家們不解的是，這些MDR1抑制劑藥物在臨床試驗中一直令人失望。
但現(xiàn)在，佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所(Scripps Research)科學(xué)家的一項新研究對這種策略提出了警告。
研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制與癌癥耐藥性相關(guān)的關(guān)鍵基因會對一種名為CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的特殊免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生意想不到的副作用。
該研究的一作者、斯克里普斯研究所免疫學(xué)和微生物學(xué)副教授Mark Sundrud博士說，這可能會減弱抗癌免疫反應(yīng)，并可能增加感染的易感性，因為CTLs是“殺手”T細(xì)胞，在抗擊病毒和細(xì)菌感染以及腫瘤的過程中至關(guān)重要。
在周四發(fā)表在《實(shí)驗醫(yī)學(xué)雜志》上的一項新的研究中，Sundrud和同事(包括斯克里普斯研究免疫學(xué)家Matthew Pipkin博士)表明, MDR1抑制劑在人類癌癥試驗中的重復(fù)失敗可能是由于一個以前從未發(fā)現(xiàn)過的、基本的MDR1基因在CD8 +細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞中的功能。
利用新的遺傳學(xué)方法來可視化和功能評估MDR1在小鼠細(xì)胞中的表達(dá)，研究小組發(fā)現(xiàn)CTLs在恒定和高水平的MDR1表達(dá)方面是獨(dú)特的。
此外，在CTLs中阻止MDR1的表達(dá)，或使用之前在人類癌癥試驗中測試過的抑制劑來阻斷其功能，會引發(fā)CTL功能障礙的連鎖反應(yīng)，使這些細(xì)胞無法抵抗病毒或細(xì)菌感染。
Sundrud說，考慮到這些細(xì)胞對于避開大多數(shù)癌癥腫瘤也是必要的，用現(xiàn)有的抑制劑阻斷MDR1也可能削弱對癌癥的自然免疫反應(yīng)。
Sundrud說:“在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作者的幫助下，我們觀察了來自5個主要淋巴和非淋巴組織(骨髓、胸腺、脾臟、肺和小腸)的老鼠免疫細(xì)胞:”
“很明顯，對抗感染和癌癥的關(guān)鍵細(xì)胞類型，正是那些對阻斷MDR1功能敏感的細(xì)胞?！?/span>
更多的實(shí)驗表明，阻斷MDR1的功能阻礙了CTL對感染的早期反應(yīng)，當(dāng)這些細(xì)胞迅速繁殖以達(dá)到殺死所有病毒和細(xì)菌入侵者所需的數(shù)量時。
與這一結(jié)果相一致，MDR1抑制也影響了對以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和根除的感染的長期免疫。
它也影響細(xì)胞的能量細(xì)胞器，即線粒體。
“我們認(rèn)為MDR1在幫助線粒體為生長中的細(xì)胞提供能量方面起著特殊的作用，”Sundrud說。
“所以，如果你把這個拿走，這些細(xì)胞不能支持細(xì)胞分裂的代謝需求，它們會死亡，這是有道理的?！?/span>
一方面，Sundrud說，這項研究提出了關(guān)于使用系統(tǒng)性MDR1抑制劑作為癌癥治療的安全性和實(shí)用性的問題。
與此同時，這項研究揭示了決定免疫系統(tǒng)如何抵抗感染和發(fā)展長期記憶的重要新機(jī)制。
在短期內(nèi)，Sundrud和他的同事們計劃探索新的方法來重新設(shè)計現(xiàn)有的MDR1抑制劑，專門針對癌細(xì)胞。
Sundrud說:“通過這種方法，你可以在不影響免疫細(xì)胞的情況下，防止癌細(xì)胞對多種藥物產(chǎn)生抗藥性。”
原文來源：
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200417114440.htm
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