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  Nature：膽汁酸代謝物化身“抗癌戰(zhàn)士”，大大阻斷癌癥高危因素產(chǎn)生！
  
  2020-04-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  導(dǎo)讀：癌癥可謂是腸道微生物諸多相關(guān)研究中濃墨重彩的一筆。大量研究表明，一些腸道微生物可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生、幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致化療耐藥和影響免疫治療的效果，可以說是全方位，多角度。近日，路德維希癌癥在這一領(lǐng)域又有了新的發(fā)現(xiàn)：膽汁酸的細(xì)菌代謝（有機(jī)酸異曲藻）可促進(jìn)外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制自身免疫反應(yīng)和炎癥，從而阻礙大腸癌的發(fā)生發(fā)展。相關(guān)研究于15日在線發(fā)表在《Nature》雜志上。
  
  膽汁酸是參與基本生理過程的膽固醇衍生分子，包括營養(yǎng)吸收、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和能量消耗調(diào)節(jié)。絕大部分初級膽汁酸經(jīng)由肝腸循環(huán)為機(jī)體回收利用，但大約5%的膽汁酸將進(jìn)入結(jié)腸，并由腸道微生物代謝為腸道膽汁酸代謝物。這些膽汁酸代謝產(chǎn)物可以作為重要的信號分子通過膽汁酸受體調(diào)節(jié)宿主的膽固醇代謝及能量平衡。
  
  腸道固有層中的FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（FOXP3+ Tregs）對維持腸道穩(wěn)態(tài)以及控制炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。長期以來，魯?shù)撬够恢痹谔剿鞴采?xì)菌和Tregs之間的相互交流，這種細(xì)菌主要在胸腺中成熟，但也可以從其他組織，特別是腸道中的前體細(xì)胞誘導(dǎo)出來。研究表明，這些外圍的tregs可以保護(hù)有益的腸道微生物免受免疫攻擊，并有助于抑制慢性腸道炎癥。
  
  宿主和共生微生物群落之間有雙向通信，微生物群落和宿主免疫系統(tǒng)之間極有可能通過共生細(xì)菌的代謝產(chǎn)物相互交流。
  
  為了找到共生細(xì)菌代謝產(chǎn)物，他們篩選了細(xì)菌代謝產(chǎn)生的膽汁酸譜，以便在樹突狀細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的共培養(yǎng)中產(chǎn)生以上效果，從而幫助指導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)生。篩檢發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌膽汁代謝的兩個(gè)產(chǎn)物：酸（ω-MCA）和二級膽汁酸3β-羥基脫氧膽酸（ISODCA）可以顯著促進(jìn)前體T細(xì)胞向外周的轉(zhuǎn)化。ISODCA通過作用于樹突狀細(xì)胞（DCS）而增加Foxp3的誘導(dǎo)，以降低其免疫刺激性，值得注意的是，膽汁酸對樹突狀細(xì)胞的影響遠(yuǎn)大于對前體細(xì)胞的影響。而促炎TH17細(xì)胞的分化不受膽汁酸的存在（延長數(shù)據(jù)圖1A）的影響，這表明其對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成有特定的影響。
  
  研究發(fā)現(xiàn)，等密度區(qū)與樹突狀細(xì)胞中膽汁酸傳感器發(fā)出的信號相反，這掩蓋了樹突狀細(xì)胞表達(dá)的基因誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)，從而推動(dòng)它們進(jìn)入抗炎狀態(tài)，在這一過程中，細(xì)菌膽汁酸代謝物促進(jìn)了周圍樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)生（外周調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）。
  
  魯?shù)撬够退耐陆酉聛碓谛∈竽Ｐ椭羞M(jìn)行了合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，并設(shè)計(jì)了含有工程菌類菌株的小微生物聯(lián)盟，以證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)在生物學(xué)上的準(zhǔn)確性。不出意外，小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果。與那些擁有相同細(xì)菌的小鼠相比，在腸道中培養(yǎng)出Tregs的小鼠，它們的腸道中的外周調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量要多得多，用另外兩種類似工程的腸道細(xì)菌也得到了同樣的結(jié)果。因此，內(nèi)源性類固醇的微生物代謝對結(jié)腸的免疫平衡有重要影響，這為結(jié)腸癌的預(yù)防及治療提供了新的策略。
  
  參考文獻(xiàn)
  
  Clarissa Campbell et al, Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2193-0
  
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