奧拉帕利3期臨床結(jié)果積極 顯著延長前列腺癌患者總生存期
阿斯利康和默沙東近日公布了靶向抗癌藥Lynparza（olaparib，奧拉帕利）治療前列腺癌III期PROfound試驗的進一步陽性結(jié)果。
該研究共入組了387例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者，這些患者的腫瘤中存在同源重組修復(fù)基因突變（HRRm），并且先前接受新型激素藥物（NHA，例如Xtandi或Zytiga）治療后病情進展。研究評估了Lynparza相對于標(biāo)準(zhǔn)護理藥物Xtandi（enzalutamide，恩雜魯胺）或Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龍）的療效和安全性。
試驗結(jié)果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變的一個亞群）的mCRPC患者中，與恩雜魯胺或阿比特龍相比，Lynparza治療在關(guān)鍵次要終點——總生存期（OS）方面具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。根據(jù)該結(jié)果，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變mCRPC患者中，Lynparza是少有一種與新型激素藥物（NHA）相比延長總生存期（OS）的PARP抑制劑。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上公布。
值得一提的，PROfound研究是評估一種靶向藥物在生物標(biāo)志物選擇的前列腺癌患者群體中獲得陽性結(jié)果的一個III期研究。2019年8月，該研究達到了主要終點，結(jié)果顯示：在攜帶BRCA 1/2或ATM基因突變的mCRPC患者中，Lynparza在主要終點——放射學(xué)無進展生存（rPFS）方面具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。具體而言，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變的患者中，與接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者相比，接受Lynparza治療的患者放射學(xué)無進展生存期延長一倍（中位rPFS：7.4個月 vs 3.6個月）、疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低66%（HR=0.34[95%CI:0.25-0.47]，p＜0.0001）。
此外，該研究還達到了攜帶HRRm基因（BRCA 1/2，ATM，CDK12和其他11個HRRm基因）mCRPC患者中的rPFS關(guān)鍵次要終點：在整個HRRm患者群體中，與接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者相比，接受Lynparza治療的患者放射學(xué)無進展生存期顯著延長（中位rPFS：5.8個月 vs 3.5個月）、疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低51%（HR=0.49[95%CI:0.38-0.63]，p＜0.0001）。該研究中，Lynparza的安全性和耐受性與之前的臨床研究中觀察到的一致。
目前，Lynparza的一份補充新藥申請（sNDA）正在接受美國FDA的優(yōu)先審查。該sNDA基于PROfound研究的數(shù)據(jù)，尋求批準(zhǔn)Lynparza用于接受一種新型激素藥物（NHA）治療后病情進展、攜帶有害或疑似有害生殖系或體細(xì)胞同源重組修復(fù)基因突變（HRRm）、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。FDA已指定該sNDA的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年第二季度。
目前，阿斯利康和默沙東還在探索前列腺癌的其他試驗，包括正在進行的III期PROpel試驗，評估Lynparza作為一種一線療法聯(lián)合阿比特龍治療攜帶或不攜帶HRR突變的mCRPC患者。
前列腺癌是男性中第二常見的癌癥，據(jù)估計，2018年全世界新診斷的前列腺癌患者有130萬，且與顯著的死亡率相關(guān)。前列腺癌的發(fā)展通常是由男性性激素（包括睪酮）推動的。在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法阻止男性性激素的作用，但前列腺癌仍會生長并擴散到身體的其他部位。
大約10-20%的晚期前列腺癌患者將在五年內(nèi)發(fā)展成CRPC，其中至少84%的男性在CRPC診斷時存在轉(zhuǎn)移。在CRPC診斷時沒有轉(zhuǎn)移的男性中，33%可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管mCRPC男性的治療取得了進展，但5年生存率很低，延長生存期仍然是治療這些男性的關(guān)鍵目標(biāo)。
大約20-30%的mCRPC患者出現(xiàn)HRR突變。HRR基因可以準(zhǔn)確修復(fù)正常細(xì)胞中受損的DNA。HRR缺陷（HRD）意味著DNA損傷無法修復(fù)，并可能導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡。這在癌細(xì)胞中是不同的，HRR途徑突變導(dǎo)致細(xì)胞異常生長從而導(dǎo)致癌癥。HRD是PARP抑制劑的有效靶點，如Lynparza。PARP抑制劑通過捕獲與DNA單鏈斷裂相結(jié)合的PARP阻斷DNA損傷修復(fù)機制，導(dǎo)致復(fù)制叉停滯、崩潰并產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，進而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
Lynparza（利普卓）：已在中國上市，并被列入國家醫(yī)保目錄
Lynparza是一種首創(chuàng)、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用腫瘤DNA損傷修復(fù)（DDR）通路的缺陷優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，這種作用模式賦予了Lynparza治療存在DNA損傷修復(fù)缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。
Lynparza是全球上市的一個PARP抑制劑，于2014年12月首次獲美國FDA批準(zhǔn)。截至目前，該藥已獲全球多個國家批準(zhǔn)，用于維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌（不論BRCA狀態(tài)如何）。該藥在美國、歐盟、日本、中國和其他一些國家被批準(zhǔn)作為一線維持療法，用于含鉑化療后病情緩解的BRCA突變（BRCAm）晚期卵巢癌。此外，在包括美國和日本在內(nèi)多個國家還被批準(zhǔn)用于先前接受過化療的生殖系BRCAm HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在歐盟，該適應(yīng)癥包括局部晚期乳腺癌。此外，Lynparza在美國和其他幾個國家被批準(zhǔn)用于治療生殖系BRCAm轉(zhuǎn)移性胰腺癌。目前，Lynparza治療卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌正在接受其他管轄區(qū)域的審查。
阿斯利康與默沙東于2017年7月達成腫瘤學(xué)全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Lynparza及另一種MEK抑制劑selumetinib治療多種類型腫瘤。在PARP抑制劑范疇，Lynparza擁有廣泛和先進的臨床試驗開發(fā)項目。目前，雙方正在合作，調(diào)查Lynparza作為單藥療法以及組合療法用于廣泛類型腫瘤的治療潛力。
在中國市場，Lynparza（利普卓）于2018年8月獲批，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。Lynparza是中國市場一個獲批治療卵巢癌的靶向藥物，標(biāo)志著中國卵巢癌治療進入PARP抑制劑時代。2019年12月，Lynparza再次獲批，用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。受益于中國大力支持醫(yī)藥創(chuàng)新及加速推進臨床急需新藥審批，Lynparza成為中國一個獲批用于卵巢癌一線維持療法的PARP抑制劑。在2019年11月28日，Lynparza被列入國家醫(yī)保目錄。
原文出處：Lynparza demonstrated overall survival benefit in Phase III PROfound trial for BRCA1/2 or ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer
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