目前大約有500萬美國人都患有癥狀性的阿爾茲海默病，65歲及以上的人群中大約1人就患有該病，而85歲及以上人群中則有三分之一的患者；甚至有很多人都患有輕度認(rèn)知障礙，即輕微的阿爾茲海默病前兆，大約一半這種癥狀的人群會轉(zhuǎn)化為全面的阿爾茲海默病，當(dāng)前有藥物能在一定程度上減緩患者癥狀的進(jìn)展，但并沒有一種可用的藥物能夠完全阻斷疾病的進(jìn)展或者延長患者的壽命。
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克洛索基因（Klotho，KL）是一種跨膜蛋白和長壽因子，其在減少年齡相關(guān)的疾病表型和認(rèn)知能力下降中扮演著非常關(guān)鍵的角色，兩種KL錯義突變子（ F352V [rs9536314]和C370S [rs9527025]）當(dāng)發(fā)生完全聯(lián)動失衡（linkage disequilibrium）時就會形成名為KL-VS的功能性的單體型，研究人員發(fā)現(xiàn)，KL-VS的雜合性（heterozygosity）（即KL-VS HET+狀態(tài)）能夠增加KL在血清中的水平，并與攜帶雜合性主要或次要等位基因（KL-VS HET-）的個體相比時，其能對機(jī)體健康衰老和長壽施加一定的保護(hù)作用。
目前研究人員并不清楚是否KL-VS HET+狀態(tài)能夠保護(hù)機(jī)體抵御衰老相關(guān)的神經(jīng)變性疾病，比如阿爾茲海默病（AD）等；近日，一項刊登在國際雜志JAMA Neurology上題為“Association of Klotho-VS HeterozygosityWith Risk of Alzheimer Disease in IndividualsWho Carry APOE4”的研究報告中，來自斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究在尋找能與APOE4（載脂蛋白e4）等位基因相互作用降低阿爾茲海默病風(fēng)險的遺傳因素時，他們發(fā)現(xiàn)，KL-VS的雜合狀態(tài)或能保護(hù)機(jī)體抵御年齡相關(guān)的表型變化及認(rèn)知功能下降，但目前研究人員并不確定其是否能保護(hù)攜帶APOE4的人群免于AD。
文章中，研究人員通過研究分析了KL-VS HET+狀態(tài)與AD風(fēng)險降低及攜帶APOE4個體的β淀粉樣蛋白病理學(xué)表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)；研究者表示，盡管15%的健康人群都攜帶有APOE4基因突變，但在阿爾茲海默病人群中，有50%以上的人群都攜帶該突變，APOE4的一個拷貝就能讓一個人患阿爾茲海默病的風(fēng)險增加3-4倍，如果攜帶兩個拷貝，該風(fēng)險會增加至10倍。攜帶一個或兩個拷貝的APOE4會讓一個人的患病年齡提前5-10年，但并不是所有攜帶該基因的個體都會患病，本文中研究人員所研究的基因突變則能夠保護(hù)機(jī)體免受阿爾茲海默病的影響。
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這項研究中，研究人員收集了2015年9月-2019年9月的人群數(shù)據(jù)，結(jié)合了25項獨(dú)立的病例對照、基于家庭的縱向AD隊列研究，這些研究中招募了相關(guān)的志愿者，同時通過公共存儲庫提供相關(guān)數(shù)據(jù)，研究人員基于參與者的APOE4狀態(tài)來對其進(jìn)行隊列分層，并采用病例對照設(shè)計，通過logistic回歸分析來評估參與者的AD風(fēng)險，通過競爭性風(fēng)險回歸分析來評估轉(zhuǎn)化為輕度認(rèn)知損傷（MCI）或AD的風(fēng)險。研究人員共納入了36530名合格的參與者，他們發(fā)現(xiàn)，在60歲及以上人群中，KL-VS HET+基因型與攜帶APOE4個體AD風(fēng)險降低直接相關(guān)（0.75 [95% CI，0.67-0.84]），這種關(guān)聯(lián)性在60-80歲年齡段的人群中尤為顯著（0.69[95% CI，0.61-0.79]），此外，攜帶雜合性KL-VS的APOE4基因的對照人群轉(zhuǎn)化為MCI或AD的風(fēng)險也降低了（0.64[95% CI，0.44-0.94]）；在攜帶APOE4且60-80歲的人群中，雜合性KL-VS與腦脊液中β淀粉樣蛋白水平升高有關(guān)，而與PET掃描下β淀粉樣蛋白水平下降相關(guān)。
后研究者得出結(jié)論，在60-80歲、認(rèn)知正常且攜帶APOE4的人群中，基因型KL-VS HET+與AD風(fēng)險下降及β淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)直接相關(guān)，深入探索與KL相關(guān)的分子通路或有望幫助開發(fā)新型AD藥物靶點(diǎn)，KL-VS基因型也應(yīng)當(dāng)與APOE基因結(jié)合考慮，從而幫助研究人員完善AD的預(yù)測模型，進(jìn)而更好地用于臨床試驗的補(bǔ)充和個體化的遺傳咨詢程序中。研究者指出，深入理解保護(hù)性基因突變體的作用機(jī)制或能深入理解APOE4對機(jī)體認(rèn)知功能的影響效應(yīng)，這或有望幫助研究者尋找新型靶點(diǎn)來開發(fā)AD的預(yù)防性或治療性策略。
參考資料：
【1】Gene variant staves off Alzheimer's in some people， scientists find
【2】Michael E. Belloy，Valerio Napolioni， Summer S. Han，et al，Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4，JAMA Neurol. Published online April 13，2020.doi：10.1001/jamaneurol.2020.0414
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