世界上一個(gè)用于治療A型血友病基因療法進(jìn)入上市申請(qǐng)階段，即將開啟該病的基因治療時(shí)代。
11月21日，美國(guó)制藥企業(yè)拜瑪林（BioMarin Pharmaceutical）（Nasdaq：BMRN）對(duì)外宣布，其已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了基因療法valoctocogene roxaparvovec的銷售授權(quán)申請(qǐng)（MAA），該基因療法將被用于治療病癥較為嚴(yán)重的A型血友病成年患者。據(jù)拜瑪林估計(jì)，歐洲藥品監(jiān)督管理局將于明年1月對(duì)此項(xiàng)療法展開審批，并已為整個(gè)流程開啟“加速審批”通道，長(zhǎng)評(píng)估時(shí)間或由210天降低至150天。
拜瑪林制藥公司創(chuàng)立于1996年，總部位于美國(guó)加州的圣拉斐爾，是一家針對(duì)慢性基因性疾病研發(fā)以酵素為基材的治療藥物的生物制藥公司。
Valoctocogene roxaparvovec，又稱ValRox，是一種利用AAV5病毒載體將編碼凝血因子VIII基因的功能性拷貝遞送到患者體內(nèi)的基因療法。相比于以往反復(fù)多次的治療手段，此療法下的患者可能僅需要接受一次治療就能恢復(fù)自身凝血因子VIII的生產(chǎn)能力，大大縮短了治療的周期并減低了復(fù)發(fā)成本。
考慮到該基因療法的使用對(duì)A型血友病患者治療的重要意義，歐洲藥品管理局早在2017年就批準(zhǔn)了其作為優(yōu)先藥物的監(jiān)管計(jì)劃，并在此次上市申請(qǐng)的中同意了“加速審批”的申請(qǐng)。
拜瑪林此次赴歐盟上市，主要基于ValRox的一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)3年更新結(jié)果和一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果。其曾在今年7月的第二十七屆國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）會(huì)議上公布了兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在此基因療法下，使用6x1013 vg/kg隊(duì)列的6位患者治療三年后的平均年化出血率從此前的16.3降至0.7，降幅達(dá)到96%，中位年化出血率從入組前的16.5降至0，發(fā)生出血事件的患者降低了86%。
在11月14號(hào)舉辦的研發(fā)日活動(dòng)上，拜瑪林再次更新了研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為ValRox進(jìn)行基因治療的主要臨床終點(diǎn)已經(jīng)滿足歐洲藥品管理局和美國(guó)藥品管理局的上市申請(qǐng)條件。
據(jù)悉，拜瑪林還有望在今年底向美國(guó)藥品管理局遞交此基因療法的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）。擔(dān)任該企業(yè)全球研究與發(fā)展總裁的Hank Fuchs表示，自一位臨床試驗(yàn)患者參與至今，研究者們已經(jīng)進(jìn)行了4年的探索；對(duì)于世界范圍內(nèi)健康組織對(duì)這項(xiàng)創(chuàng)新療法的認(rèn)可，他們感到很欣慰。
血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，主要表現(xiàn)為凝血時(shí)間長(zhǎng)，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒(méi)有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。A型血友病是此類疾病的一類，也被稱為凝血因子VIII缺乏癥或經(jīng)典血友病，由凝血蛋白VIII缺失或缺陷引起，患有嚴(yán)重A型血友病的患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)其肌肉或關(guān)節(jié)中自發(fā)性出血的癥狀。
在近30年的治療中，血友病經(jīng)歷了從血漿提取物、重組凝血因子、非因子治療再到基因療法的治療歷程。目前，除拜瑪林制藥企業(yè)外，另外兩家來(lái)自美國(guó)的制藥企業(yè)Spark和Sangamo也投入到了A型血友病基因療法的研發(fā)工作中，但目前均處于臨床觀察中，現(xiàn)階段數(shù)據(jù)顯示安全性和耐受性總體表現(xiàn)良好。
基因療法目前是新藥研發(fā)正在攻堅(jiān)克難的一大領(lǐng)域之一。自2016年以來(lái)，歐盟EMA和美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6款基因療法產(chǎn)品，其中包括治療B細(xì)胞血癌的兩款CAR-T細(xì)胞療法，和四款治療嚴(yán)重單基因遺傳病的基因療法。
今年， FDA和EMA分別批準(zhǔn)了諾華（Novartis）的兩款基因藥物——治療脊髓性肌肉萎縮（SMA）的Zolgensma和bluebird bio，治療β地中海貧血的Zynteglo。如今，全世界有超過(guò)800個(gè)細(xì)胞和基因療法項(xiàng)目處于臨床開發(fā)階段，可以預(yù)見更多細(xì)胞和基因療法將獲批上市。
基因療法的基本原理是將轉(zhuǎn)基因片段遞送到與生理學(xué)相關(guān)的靶點(diǎn)組織或細(xì)胞中，它們需要穩(wěn)定表達(dá)，而且必須不會(huì)影響這些細(xì)胞的正常功能，因此在開發(fā)上具有較大的難度。
除了研發(fā)難度大，基因療法高昂的成本也是阻礙它獲得廣泛推廣的一個(gè)重要因素。譬如，今年上半年諾華獲批的單基因治療藥物Zolgensma，一劑定價(jià)為210萬(wàn)美元（約合人民幣1448萬(wàn)元），創(chuàng)下貴的創(chuàng)新藥的紀(jì)錄。Zolgensma主要用于治療2歲以下患兒罕見遺傳性疾病——脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。
獲得批準(zhǔn)的AAV基因療法——uniQure公司開發(fā)的Glybera。它在2012年獲得EMA批準(zhǔn)，治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但由于市場(chǎng)需求很低，這款基因療法在2017年退市。
不過(guò)，目前有另外一種看法認(rèn)為，基因治療是一種“一勞永逸”的一次性治療手段，從整體的醫(yī)療成本上來(lái)說(shuō)，甚至比傳統(tǒng)的多次治療方案更有利于節(jié)約醫(yī)療開支，并且?guī)?lái)更長(zhǎng)遠(yuǎn)的社會(huì)效益。
以血友病為例，治療血友病的標(biāo)準(zhǔn)療法是凝血因子替代療法，這種療法不但需要患者每周接受3-4次輸液治療，而且每年每位患者的治療成本高達(dá)40萬(wàn)美元以上。如果治療血友病的新基因療法可以實(shí)現(xiàn)一次性治愈，那么從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，可能為醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省資源。
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