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  基因治療的前世今生
  
  2019-07-02 來(lái)源：Viva BioInnovator
  
  1.前言
  
  2018年11月，由中國(guó)科學(xué)家賀建奎主持的基因編輯嬰兒事件，引發(fā)了中國(guó)社會(huì)乃至全球?qū)蚓庉嫾夹g(shù)的討論。一時(shí)間，有關(guān)基因編輯、基因治療等的相關(guān)話題與資訊開始大量見諸報(bào)端和社交網(wǎng)絡(luò)，使得社會(huì)公眾都加入到了對(duì)基因治療的認(rèn)知熱潮之中。
  
  實(shí)際上，基因治療的早嘗試可追溯到1970年的一場(chǎng)未經(jīng)批準(zhǔn)的臨床治療開始，當(dāng)時(shí)美國(guó)醫(yī)生Stanfield Rogers試圖通過注射含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來(lái)治療一對(duì)姐妹的精氨酸血癥，該嘗試以失敗告終。此后十余年內(nèi)，生物醫(yī)學(xué)界逐步奠定了基因療法的理論基礎(chǔ)和技術(shù)基礎(chǔ)，相應(yīng)的公共監(jiān)管體制也在上世紀(jì)80年代迅速建立起來(lái)，并在90年代起正式批準(zhǔn)基因療法用于人體臨床試驗(yàn)。經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，基因療法已在基因缺陷病治療、腫瘤治療等相關(guān)臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了強(qiáng)大的功效，且陸續(xù)有產(chǎn)品分別在中國(guó)、俄羅斯、美國(guó)和歐盟等地區(qū)上市。此外，近幾年世界主流藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對(duì)基因療法的扶持力度加大[1][2]，進(jìn)一步刺激了其市場(chǎng)成長(zhǎng)空間，基因治療行業(yè)已經(jīng)發(fā)展成為投資界熱捧的領(lǐng)域。
  
  2. 基因療法的技術(shù)基礎(chǔ)
  
  基因療法的誕生與科學(xué)界對(duì)遺傳物質(zhì)認(rèn)識(shí)的深入及基因工程技術(shù)的發(fā)展息息相關(guān)。從上世紀(jì)50年代初到60年代中期，以Francis Crick和Alfred Hershey為代表的科學(xué)家們揭開了生物遺傳的神秘面紗，他們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了DNA、RNA、質(zhì)粒等遺傳物質(zhì)的功能，并發(fā)現(xiàn)了基因操作工具酶如聚合酶、連接酶、限制酶等；同一時(shí)期，James Watson 與Francis Crick 確定了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，并提出了分子生物學(xué)中心法則和tRNA假說(shuō)等理論，這些研究奠定了現(xiàn)代遺傳學(xué)的物質(zhì)與理論基礎(chǔ)。從70年代起，基因工程技術(shù)的發(fā)明帶動(dòng)了基因傳輸、獲取和編輯等與基因療法密切相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)的開發(fā)，一些重要的基因工程技術(shù)如基因載體技術(shù)、基因克隆技術(shù)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)、基因編輯技術(shù)等給現(xiàn)代基因療法技術(shù)帶來(lái)了深刻的影響。
  
  2.1 基因傳輸技術(shù)
  
  2.1.1 非病毒物理法和生物化學(xué)法
  
  非病毒物理法是一種運(yùn)用物理手段將裸露的DNA遞呈至靶基因組的做法，一般有注射法、穿孔法和物理包裝法。注射法是在顯微鏡直視下，向細(xì)胞核內(nèi)直接注射外源基因；穿孔法是使用電穿孔儀、聲孔穿透儀、高壓氣體槍等工具把基因投射到細(xì)胞內(nèi)；物理包裝法是應(yīng)用人工脂質(zhì)體、膠束、無(wú)機(jī)納米顆粒等包裝外源基因，再與靶細(xì)胞融合，或直接注入病灶組織，使之表達(dá)。這三種基因傳輸方法經(jīng)常以交叉使用的方式出現(xiàn)，如裸露DNA質(zhì)體、裸露PCR擴(kuò)增片段、載有基因的納米顆粒經(jīng)常使用注射、穿孔的方式遞呈到靶基因組。非病毒物理傳輸方法的優(yōu)點(diǎn)是工藝程序簡(jiǎn)單以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)低，缺點(diǎn)則是其低表達(dá)率和低遞呈效率經(jīng)常成為臨床應(yīng)用的阻礙。
  
  非病毒生物化學(xué)法通常有兩種思路：一種是指使用工具酶或者化合物結(jié)合外源基因和細(xì)胞一起培養(yǎng)的方法，此法與使用酶、蛋白改造基因的基因編輯技術(shù)有所區(qū)別，1973年由Graham和Van der Eb發(fā)明的磷酸鈣法是應(yīng)用廣泛的化學(xué)轉(zhuǎn)染方法；另一種方法是使用合成的寡核苷酸片段，以抑制或沉默目的基因的表達(dá)，常見的幾種方法有：1.用siRNA定位并干擾缺陷基因段mRNA的表達(dá)，2. 用雙鏈寡核苷酸作為轉(zhuǎn)錄因子激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而降低缺陷基因的表達(dá)率；3. 用單鏈寡核苷酸DNA指導(dǎo)一個(gè)突變基因的單堿基改變，使其恢復(fù)正常基因的功能。這類方法的優(yōu)缺點(diǎn)與非病毒物理法基本相同。
  
  2.1.2 病毒載體技術(shù)
  
  病毒載體技術(shù)是基因療法常用的傳輸技術(shù)，由于該方法的基因遞呈效率、基因表達(dá)率相比非病毒法高出太多，同時(shí)又具備高靶向性和高安全性等優(yōu)點(diǎn)，因此深得科學(xué)家們的青睞，病毒載體技術(shù)得以大量應(yīng)用于臨床治療領(lǐng)域之中。
  
  病毒載體技術(shù)發(fā)端于上世紀(jì)70年代，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們受到格里菲思實(shí)驗(yàn)（Griffiths experiment）和Stanfield Rogers事件的啟發(fā)，注意到病毒能夠作為一種有潛力的基因載體。1971年，William.J.Munyon[3]證明單純孢疹病毒可以作為載體有效地輸送胸苷激酶，以達(dá)到修復(fù)基因缺陷的效果；同年Cark.R.Merril[4]團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)載有外源DNA的轉(zhuǎn)導(dǎo)噬菌體可以感染人體體細(xì)胞，進(jìn)而修復(fù)細(xì)胞中的遺傳缺陷。到了80年代以后，逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒、慢病毒、痘病毒、狂犬病病毒和昆蟲桿狀病毒等紛紛被科學(xué)家開發(fā)出來(lái)用作基因傳輸?shù)妮d體，逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒和慢病毒更是被稱為四大經(jīng)典病毒載體，其侵染細(xì)胞譜廣、效率高等優(yōu)點(diǎn)廣為研究人員所知，對(duì)這4種病毒載體的比對(duì)分析見圖1。
  
  近幾年來(lái)，雖然一些非病毒載體技術(shù)（如基因編輯技術(shù)）在基因治療案例中表現(xiàn)亮眼，但仍舊沒能夠撼動(dòng)病毒載體技術(shù)在臨床試驗(yàn)中的主流地位。截止到2017年12月，在3000項(xiàng)涉及到基因療法的臨床試驗(yàn)中，仍有近70%的試驗(yàn)選擇了病毒載體法作為基因傳輸手段[5]，這個(gè)優(yōu)勢(shì)仍將長(zhǎng)期維持下去。
  
  2.2 基因工程技術(shù)
  
  2.2.1 基因克隆技術(shù)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)
  
  一代基因克隆技術(shù)在70年代初的一些關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中誕生。1972年，Paul Berg通過將來(lái)自猴病毒SV40的DNA與λ病毒的DNA用同一種限制性內(nèi)切酶切割后，再用DNA連接酶把這兩種DNA分子連接起來(lái)[6]；在1973年，Herbert Boyer和Stanley Cohen通過將抗生素抗性基因插入到大腸桿菌的質(zhì)粒中，使用跟Berg同樣的切割法和連接法，設(shè)計(jì)了一個(gè)轉(zhuǎn)基因生物[7]。此后被廣泛使用的平末端克隆技術(shù)和粘性末端克隆技術(shù)都是以這兩次實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，利用限制性內(nèi)切酶能識(shí)別并酶切特異 DNA 序列的特性，使目的 DNA 片段和載體產(chǎn)生平末端或粘性末端，然后在DNA 連接酶的作用下，將酶切后的目的 DNA 片段和載體連接成重組 DNA 分子。
  
  基因克隆的成熟經(jīng)驗(yàn)給了科學(xué)家們復(fù)制疾病相關(guān)基因的信心，1976年，冷泉港實(shí)驗(yàn)室和哈佛大學(xué)的Tom Maniatis、Argiris Efstratiadis等人率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)測(cè)量并定位了β-珠蛋白基因的幾個(gè)限制性內(nèi)切核酸酶切割位點(diǎn)，然后結(jié)合poly(dA)·(dT)連接技術(shù)將基因分子插入到質(zhì)粒PMB9中，再通過大腸桿菌轉(zhuǎn)化增殖，成功復(fù)制了β-珠蛋白基因[8]，這是世界上一個(gè)被復(fù)制的疾病相關(guān)基因。1979年，加州大學(xué)洛杉磯分校的Martin Cline團(tuán)隊(duì)成功將復(fù)制的β-珠蛋白基因插入到受輻射小鼠的骨髓中[9]。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了基因克隆技術(shù)用于基因療法中的可靠性。
  
  上世紀(jì)八十年代，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)（以下簡(jiǎn)稱PCR技術(shù)）的發(fā)明極大地推動(dòng)了基因克隆技術(shù)的發(fā)展。PCR技術(shù)是一種用于擴(kuò)增特定DNA片段的基因工程技術(shù)，與培養(yǎng)過程手續(xù)復(fù)雜、耗時(shí)過長(zhǎng)的一代基因克隆技術(shù)相比，PCR技術(shù)非常簡(jiǎn)單而高效，只需要使用DNA引物片段、解旋酶、引物、DNA聚合酶、脫氧核苷三磷酸等物在一定的條件下反應(yīng)，就可以在非常短的時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量的特定DNA片段。初代PCR技術(shù)由KaryMullis于1983年開發(fā)，由于在解螺旋溫度、DNA聚合酶等實(shí)驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)上有缺陷，這一代技術(shù)存在反應(yīng)效率低、復(fù)制易出錯(cuò)的缺點(diǎn)；后來(lái)，科學(xué)家用嗜熱細(xì)菌水生棲熱菌的Pwo或Pfu酶替代原來(lái)的DNA聚合酶，大大改善了PCR技術(shù)的設(shè)計(jì)缺陷。在90年代以后，PCR技術(shù)被廣泛地運(yùn)用于新生代基因克隆技術(shù)的開發(fā)過程中，為基因療法的進(jìn)步作出了巨大貢獻(xiàn)。
  
  2.2.2基因編輯技術(shù)
  
  近幾年來(lái)，作為先進(jìn)的基因工程技術(shù)之一，基因編輯技術(shù)在基因治療領(lǐng)域開始有活躍的表現(xiàn)。自1996年美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的Srinivasan Chandrasegaran團(tuán)隊(duì)合成鋅指核酸酶（ZFNs）以來(lái)，基因編輯已經(jīng)發(fā)展出了三代技術(shù)，分別是ZFN技術(shù)、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)核酸酶(transcription activator-like effector nuclease, TALEN)技術(shù)和CRISPR/Cas技術(shù)。其中，第三代的CRISPR/Cas技術(shù)是目前較為流行的基因編輯技術(shù)，它的技術(shù)原理是使用 sgRNA（single guide RNA）指導(dǎo)Cas核酸酶蛋白識(shí)別并剪輯靶向基因序列；與前兩代的ZFN和TALEN技術(shù)相比，CRISPR/ Cas技術(shù)具有簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、易于編程且非常高效的特點(diǎn)，在靶向精度、制備周期和制作成本這些方面都有突出的優(yōu)勢(shì)，特別值得一提的是，CRISPR/Cas可通過添加多個(gè)向?qū)NA而實(shí)現(xiàn)多重編輯，因此這款基因編輯技術(shù)在發(fā)明后不久便迅速獲得了普及。但是，CRISPR/ Cas技術(shù)比起ZFN和TALEN技術(shù)有著更高的脫靶效應(yīng)，近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)贑RISPR/Cas技術(shù)的基礎(chǔ)上多次進(jìn)行改良，并逐漸發(fā)展出了Base Editor、CRISPR相關(guān)轉(zhuǎn)座酶（CRISPR-associated transposase, CAST）[10]和INTEGRATE[11]等基因編輯技術(shù)，這些新技術(shù)的出現(xiàn)，不僅改善了CRISPR/ Cas技術(shù)的脫靶效應(yīng)，還提升了CRISPR系統(tǒng)的編輯效率和靶向精度。
  
  科學(xué)家利用基因編輯技術(shù)改造基因已有近20年的時(shí)間，但將這種技術(shù)運(yùn)用到基因治療領(lǐng)域是在2013年之后，當(dāng)時(shí)Prashant Mali等人成功用CRISPR/Cas9技術(shù)編輯了哺乳動(dòng)物細(xì)胞[12]，這次試驗(yàn)有力地證明了基因編輯技術(shù)能夠?qū)⑼庠碊NA整合到人細(xì)胞內(nèi)的基因組中。2014年，賓夕法尼亞大學(xué)的June團(tuán)隊(duì)首次將基因編輯技術(shù)應(yīng)用于人體臨床試驗(yàn)中，他們使用ZFN技術(shù)修飾CD4-T細(xì)胞的CCR5基因，并將這些細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，有效地緩解了HIV患者的癥狀[13]，該試驗(yàn)的成功激勵(lì)了更多科學(xué)家把基因編輯技術(shù)用于臨床研究。2015年4月，中山大學(xué)黃軍團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)修改了人類胚胎中地中海型貧血基因[14]；同于2015年4月，Hoban團(tuán)隊(duì)利用ZFNs特異性靶向于β-珠蛋白基因，有效地實(shí)現(xiàn)了β-珠蛋白基因座的基因矯正[15]；2016年7月，四川大學(xué)華西醫(yī)院的盧鈾團(tuán)隊(duì)開展了首次CRISPR技術(shù)的臨床實(shí)驗(yàn)，從轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中分離出T細(xì)胞，并使用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除細(xì)胞中的PD-1基因以增強(qiáng)T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力[16]；2016年10月，中國(guó)科學(xué)家劉曉娟、張永平和程晨等人宣布他們成功利用CRISPR/Cas9技術(shù)在CAR-T細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)多基因編輯[17]，與常規(guī)的CAR-T細(xì)胞相比具有更廣泛的適用性和更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力；2017年9月，Chadwick團(tuán)隊(duì)通過腺病毒將BE3（Base Editor 3）送入到小鼠肝臟組織，實(shí)現(xiàn)PCSK9基因的敲除，從而降低血漿膽固醇的水平，首次證實(shí)了運(yùn)用Base Editor進(jìn)行體內(nèi)組織基因編輯的可行性[18]。
  
  然而，雖然基因編輯技術(shù)比病毒載體技術(shù)更為高效而精準(zhǔn)，但這種技術(shù)運(yùn)用于臨床治療的安全性還有待考驗(yàn)，使用基因編輯技術(shù)的較大風(fēng)險(xiǎn)便是其脫靶效應(yīng)。目前常用的四種基因編輯技術(shù)ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9和Base Editor都存在著這一問題，即使是使用單堿基轉(zhuǎn)換技術(shù)并把靶突變風(fēng)險(xiǎn)降到低的Base Editor，今年4月也被報(bào)道了其胞嘧啶—胸腺嘧啶編輯器（cytosine-thymine editors）存在不可忽視的脫靶風(fēng)險(xiǎn)[19]。至于新近發(fā)布的CAST和INTEGRATE技術(shù)，雖然在實(shí)驗(yàn)中較ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9技術(shù)已展現(xiàn)出更為優(yōu)異的基因編輯性能，但這些技術(shù)目前仍處于原理驗(yàn)證階段，它在臨床試驗(yàn)中的有效性和安全性還有待科學(xué)家的進(jìn)一步發(fā)掘。
  
  3. 基因療法的上市情況一覽
  
  由于載體毒性問題造成了幾例影響惡劣的醫(yī)療事件，一度有望上市的基因療法在21世紀(jì)的一個(gè)10年遇冷。世界上一個(gè)基因療法產(chǎn)品今又生（Gendicine）于2003年在中國(guó)上市，但由于它的載體安全性和審批嚴(yán)謹(jǐn)性受到全球其他地區(qū)的質(zhì)疑，這個(gè)產(chǎn)品沒能動(dòng)搖全球市場(chǎng)對(duì)基因療法的悲觀情緒，隨后在中國(guó)上市的Oncorine和在菲律賓上市的Rexin-G也由于類似問題沒能打入全球市場(chǎng)。
  
  進(jìn)入21世紀(jì)的第二個(gè)十年，由于安全性漸漸得到認(rèn)可，基因療法的全球市場(chǎng)際遇開始由冷轉(zhuǎn)暖，多款基因治療產(chǎn)品在歐洲、美國(guó)、日本、俄羅斯等地被批準(zhǔn)上市：2011年，荷蘭公司UniQure開發(fā)的基因治療產(chǎn)品Glybera在歐洲獲得批準(zhǔn)，該療法使用的基因載體是腺相關(guān)病毒，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥；2012年，俄羅斯批準(zhǔn)Human Stem Cell Institute的產(chǎn)品Neovasculgen上市，用于治療末梢血管病和肢體缺血；2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)安進(jìn)公司的溶瘤病毒療法Imlygic上市，該療法運(yùn)用基因改造技術(shù)修飾單純皰疹病毒1，使其具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力，用于治療病灶在皮膚和淋巴結(jié)且沒能通過手術(shù)清除的黑色素瘤，這是美國(guó)批準(zhǔn)的一個(gè)運(yùn)用基因改造技術(shù)的醫(yī)療產(chǎn)品；2016年，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)一款名為Strimvelis的基因治療產(chǎn)品，這項(xiàng)療法可以治療出生時(shí)患有腺苷脫氨酶缺乏癥且無(wú)免疫系統(tǒng)功能的兒童；2017年8月和10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩項(xiàng)使用基因修飾技術(shù)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah和Yescarta分別用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤；2017年12月，美國(guó)基因治療產(chǎn)品Luxturna被批準(zhǔn)上市，用于治療萊伯氏先天性黑蒙癥；2019年2月，日本厚生勞動(dòng)省在批準(zhǔn)Kymriah的同時(shí)批準(zhǔn)了本國(guó)公司AnGes生產(chǎn)的基因治療產(chǎn)品Collategene（コラテジェン)[20]，用于治療在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后無(wú)效的閉塞性動(dòng)脈硬化癥和血栓閉塞性脈管炎，這是被日本官方批準(zhǔn)的基因治療產(chǎn)品；2019年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Zolgensma用于治療2歲以下兒童的脊髓性肌萎縮癥，Zolgensma的定價(jià)為每劑212.5萬(wàn)美元，成為有史以來(lái)昂貴的藥物；2019年6月，歐盟委員會(huì)（EC）有條件批準(zhǔn)藍(lán)鳥生物的基因治療產(chǎn)品Zynteglo上市，治療12歲及以上患者的輸血依賴型β地中海貧血。
  
  4.基因療法的近期研究概況
  
  再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（ARM）于5月初發(fā)布2019年一季度的《全球再生醫(yī)學(xué)季度數(shù)據(jù)報(bào)告》，報(bào)告稱，截止一季度末，有372項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中大多數(shù)（217項(xiàng)，58%）是II期研究、其次是I期研究（123項(xiàng)，33%）和III期研究（32項(xiàng)，9%）。這一數(shù)字相較2018年底增加了10個(gè)，與2018年一季度相比增長(zhǎng)了17%[21]。目前獲批于臨床試驗(yàn)階段的基因療法大多數(shù)是針對(duì)罕見病癥，ARM于3月28日發(fā)布的報(bào)告中統(tǒng)計(jì)了587項(xiàng)基因療法和基因相關(guān)療法的罕見病臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：其中425項(xiàng)臨床試驗(yàn)是針對(duì)罕見癌癥，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤，卵巢癌，胰腺癌，肺癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，30項(xiàng)試驗(yàn)是針對(duì)血液病，包括血友病，鐮狀細(xì)胞病，地中海貧血，范可尼貧血癥等，23項(xiàng)試驗(yàn)是針對(duì)內(nèi)分泌，代謝和遺傳疾病，19項(xiàng)臨床試驗(yàn)是針對(duì)眼病，其余罕見病試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見圖3。
  
  近期，有不少基因療法項(xiàng)目或相關(guān)研究在技術(shù)上有重大進(jìn)展，有望成為基因療法新生代發(fā)展的突破口。2018年11月，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的Xander Wehrens博士及其同事們發(fā)表在《Circulation Research》上的一篇論文稱，他們開發(fā)了一種有望阻止心臟性猝死的基因編輯療法，在實(shí)驗(yàn)中，Wehrens和Lagor設(shè)計(jì)了AAV載體，將CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）運(yùn)送到小鼠的心臟中，AAV-CRISPR被用來(lái)選擇性地破壞R176Q CPVT小鼠模型中的RYR2突變基因，這種基因與心率突變高度相關(guān)，試驗(yàn)結(jié)果非常令人鼓舞：所有小鼠均未發(fā)生心率失常，也未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)[22]；2018年12月，來(lái)自特拉華大學(xué)的科學(xué)家在《Science Advances》上發(fā)文稱，他們已經(jīng)開發(fā)了一種新的基因載體，該載體利用巨核細(xì)胞微粒來(lái)運(yùn)輸質(zhì)粒DNA和小型RNAs進(jìn)入到造血干細(xì)胞中，這種巨核細(xì)胞微粒能在血液中天然循環(huán)[23]；2019年1月，一篇發(fā)布在《Brain》上的論文報(bào)告了荷蘭神經(jīng)科學(xué)研究所（NIN）和萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（LUMC）合作項(xiàng)目的成果，該項(xiàng)目通過將手術(shù)修復(fù)程序與基因治療相結(jié)合，首次刺激了神經(jīng)細(xì)胞的存活和長(zhǎng)距離神經(jīng)纖維的再生[24]；2019年2月，美國(guó)生物科技巨頭AbbVie近日宣布與臨床階段基因治療公司Voyager Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)特有全球合作和選擇權(quán)協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化靶向病理性α-突觸核蛋白的載體化抗體療法，治療帕金森病和其他以錯(cuò)誤折疊α-突觸核蛋白異常積累為特征的疾病（突觸核蛋白疾?。25]；同于2019年2月，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Cell》上的一篇文章稱，17號(hào)染色體突變會(huì)導(dǎo)致Potocki-Lupski和Smith-Magenis綜合征，并表明其他涉及染色體片段重復(fù)或缺失的病癥可能是由類似的機(jī)制引起的[26]；2019年4月，《NEJM》發(fā)表上的一篇文章介紹了X-鏈接復(fù)合免疫缺陷（SCID-X1）基因療法，該療法由St.Jude設(shè)計(jì)，其機(jī)理是利用一個(gè)可以防止癌變的獨(dú)特病毒載體將患者的細(xì)胞發(fā)生變異的IL2受體γ單位用正?；蛱鎿Q，然后回輸給患者，接受該療法的患者都有了良好的反饋，8位嬰兒患者平均跟蹤16.4個(gè)月沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用，7位患者的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞在三、四個(gè)月后正常，第八位患者也在追加一個(gè)劑量細(xì)胞療法后恢復(fù)正常[27]。
  
  5. 基因療法領(lǐng)域投資現(xiàn)狀及思考
  
  5月20日，國(guó)際知名生物網(wǎng)站GEN列出了“2019年有前途的25個(gè)基因療法榜單”，除了已獲EMA有條件批準(zhǔn)的Zynteglo和已獲FDA批準(zhǔn)上市的Zolgensma之外，還有23個(gè)基因療法都處于“正在進(jìn)行或已申請(qǐng)第III期臨床試驗(yàn)階段”。這25種療法涉及的適應(yīng)癥非常廣泛，基本上可代表當(dāng)前基因療法的主流應(yīng)用方向：有8種療法用于癌癥治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥包括宮頸癌、膀胱癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌等癌種；3種療法用于心腦血管疾病治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥包括痛性糖尿病周圍神經(jīng)病、糖尿病慢性非愈合性缺血性足潰瘍、嚴(yán)重肢體缺血、急性心肌梗塞、難治性心絞痛、心臟X綜合征、充血性心力衰竭、煙霧病、腦缺血、射血分?jǐn)?shù)降低等病癥；其余14種則用于基因缺陷病治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥包括血友病A、血友病B、輸血依賴性β地中海貧血、嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞病、SMA、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）、Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）、腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）、無(wú)脈絡(luò)膜癥、對(duì)護(hù)理無(wú)反應(yīng)的持續(xù)性上皮缺陷（PED）、粘多糖病IIIA（MPS IIIA）、腦部腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、萊伯氏先天性黑蒙癥等。
  
  經(jīng)過二十余年的發(fā)展，全球從事基因治療事業(yè)的公司已有400家，其中北美洲214家、歐洲（包括以色列）104家、亞洲73家、大洋洲7家、南美洲2家。近幾年在基因治療領(lǐng)域比較活躍的公司絕大多數(shù)集中在北美和歐洲，分別是：Applied Genetic Technologies Corp（AGTC）、AudentesTherapeutics、BioMarin Pharmaceutical、bluebird bio、NightstarTherapeutics、Sangamo Therapeutics、Spark Therapeutics、uniQure、VBL Therapeutics、GlaxoSmithKline、Avexis和Voyager Therapeutics。
  
  近期醫(yī)藥巨頭企業(yè)以收購(gòu)公司的方式進(jìn)軍基因療法領(lǐng)域的消息令人矚目，也反應(yīng)出了基因治療領(lǐng)域內(nèi)各個(gè)行業(yè)節(jié)點(diǎn)的投資風(fēng)向：去年2月，凱特制藥斥資31.5億美元結(jié)盟Samgamo，借助后者的ZFN基因編輯技術(shù)用于開發(fā)新一代的CAR-T療法；去年6月，諾華以87億美元收購(gòu)基因療法公司AveXis，并獲取其治療脊髓性肌萎縮（SMA）的創(chuàng)新基因療法；今年2月24日，羅氏控股宣布將以48億美元（溢價(jià)122%）收購(gòu)基因治療公司Spark Therapeutics，后者在研的基因療法主要針對(duì)遺傳性眼病、血友病、溶酶體貯積癥、以及神經(jīng)退行性疾病等病癥；隨后的2月28日，Sarepta以1.5億美元收購(gòu)Myonexus，后者開發(fā)的基因療法適用于5種類型的LGMD（LGMD2E、LGMD2D、LGMD2B、LGMD2C、LGMD2L），這是一種遺傳性神經(jīng)肌肉疾?。?月，Biogen將支付8.77億美元（7.72億歐元）購(gòu)買Nightstar Therapeutics公司，收購(gòu)將使Biogen控制臨床階段的眼科資產(chǎn)；4月，Catalent宣布以12億美元收購(gòu)Paragon Bioservices，后者是一家病毒載體開發(fā)和基因療法制造公司，開發(fā)和制造用于基因治療的腺相關(guān)病毒和慢病毒載體。由此可以看出，受資本熱捧的基因治療產(chǎn)品與醫(yī)藥監(jiān)管部門的認(rèn)可程度有較大關(guān)聯(lián)，一些針對(duì)罕見病如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、血液疾病和眼病的基因治療產(chǎn)品比較容易受到巨頭企業(yè)資本的青睞，安全性得到科學(xué)界廣泛認(rèn)可的ZFN基因編輯技術(shù)、腺相關(guān)病毒載體和慢病毒載體技術(shù)也得到了資本的扶持，而這些產(chǎn)品和技術(shù)都已經(jīng)得到過醫(yī)藥監(jiān)管部門程度不一的認(rèn)可。
  
  去年全球投資在基因治療及相關(guān)領(lǐng)域的資金超過97億美元，其中投在罕見病基因治療領(lǐng)域的資金約為82億美元，相比2017年分別上漲64%和39%[28]。EvaluatePharma在今年年初發(fā)布報(bào)告稱，預(yù)計(jì)在未來(lái)6年內(nèi)，將有多達(dá)60種基因療法獲得批準(zhǔn)，這些基因療法在2024年的銷售額將達(dá)到146億美元，約占全球醫(yī)藥總收入的1.2%[29]。但EvaluatePharma同時(shí)也指出，目前基因療法市場(chǎng)化進(jìn)展的較大阻礙是價(jià)格問題；以歐洲市場(chǎng)為例，2012年被EMA批準(zhǔn)的Glybera由于過少的患者申請(qǐng)而迫使uniQure公司做出了放棄申請(qǐng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的決定；2016年EMA批準(zhǔn)的第二款基因治療藥物Strimvelis因其66.5萬(wàn)美元的價(jià)格再次讓患者望而卻步，2017年全年僅有兩名患者申請(qǐng)了該療法的使用；17年美國(guó)批準(zhǔn)的Luxturna定價(jià)為85美元，近來(lái)由歐美批準(zhǔn)的。然而，目前全球主要市場(chǎng)的政府機(jī)構(gòu)還沒有將這種昂貴的治療手段納入醫(yī)保體系，保險(xiǎn)公司也處于觀望之中，費(fèi)用問題一時(shí)間難以解決。
  
  綜上所述，在基因治療領(lǐng)域，投資人可以采取以下三種投資策略：一，把投資重心放在已經(jīng)獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)先例或支持態(tài)度的相關(guān)基因治療產(chǎn)品和基因工程技術(shù)上，尤其要注意藥監(jiān)部門的監(jiān)管政策風(fēng)向或是藥企巨頭在開發(fā)類似病癥產(chǎn)管線方面的動(dòng)作；第二，重點(diǎn)關(guān)注一些在二、三期臨床試驗(yàn)中對(duì)罕見病或常見病有突破性療效的，且采用的基因工程技術(shù)安全性得到充分驗(yàn)證的療法；第三，密切關(guān)注新型基因傳輸技術(shù)和基因編輯技術(shù)的研究動(dòng)態(tài)，再?gòu)募夹g(shù)性能和應(yīng)用前景的角度考慮，尋找資本準(zhǔn)入和商業(yè)化開發(fā)的先機(jī)。此外，對(duì)于目前的基因治療行業(yè)來(lái)說(shuō)，其商業(yè)價(jià)值不在于售藥帶來(lái)的利潤(rùn)，而是通過借鑒基因療法已經(jīng)成功、安全地應(yīng)用于罕見病的經(jīng)驗(yàn)，將之推入常見病治療領(lǐng)域，從而發(fā)揮其更大的社會(huì)價(jià)值，投資人也能夠從中獲得更多的商業(yè)回報(bào)。
  
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