一款安全有效的新冠病毒疫苗可以說(shuō)是防治新冠病毒的“武器”，也是讓人們回歸正常生活的有效方法之一。我們可能也都聽(tīng)到過(guò)各種關(guān)于疫苗何時(shí)能夠問(wèn)世的預(yù)測(cè)，樂(lè)觀的估計(jì)說(shuō)，這大概只需要12-18個(gè)月。
然而，疫苗開(kāi)發(fā)的過(guò)程“道阻且長(zhǎng)“，以往上市疫苗的開(kāi)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10-20年。那么，疫苗開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)面對(duì)著什么樣的難關(guān)，如何才能將開(kāi)發(fā)時(shí)間縮短到12-18個(gè)月？下面藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料，與讀者分享這方面的信息。
▲新冠病毒疫苗開(kāi)發(fā)的傳統(tǒng)時(shí)間表（上圖）和目標(biāo)時(shí)間表（下圖）（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）
基于更高的起點(diǎn)，齊頭并進(jìn)
通常疫苗開(kāi)發(fā)的初一步是對(duì)病毒的學(xué)術(shù)研究，科研院校研究人員的成果然后被應(yīng)用于轉(zhuǎn)化研究。轉(zhuǎn)化研究又包含了不在人體中進(jìn)行的臨床前研究，和在人體中進(jìn)行的臨床期研究。在人體中的臨床試驗(yàn)成功后，疫苗需要能夠進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，并且獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。這個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程可能長(zhǎng)達(dá)10-20年，在COVID-19疫情爆發(fā)的大流行期，這個(gè)時(shí)間線顯然是太長(zhǎng)了，那么有什么辦法可以縮短開(kāi)發(fā)的時(shí)間？
一個(gè)步驟是盡快開(kāi)始臨床前研究，這意味著疫苗開(kāi)發(fā)需要在對(duì)新冠病毒的學(xué)術(shù)研究尚未完備的情況下開(kāi)始。這也是世界上各個(gè)疫苗開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)采取的策略。幸運(yùn)的是，雖然新冠病毒是一種新病毒，但是我們對(duì)它并不是一無(wú)所知。
在新冠病毒出現(xiàn)以前，人類已經(jīng)經(jīng)歷了SARS和MERS病毒爆發(fā)的兩場(chǎng)疫情。而新冠病毒與SARS和MERS同屬于一類冠狀病毒，它與SARS病毒尤其是近親（新冠病毒的分類學(xué)名稱為SARS-CoV-2）。這意味著科學(xué)家們?cè)谘芯縎ARS和MERS時(shí)積累的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，可以幫助新冠病毒疫苗的開(kāi)發(fā)。
例如，在COVID-19疫情爆發(fā)之后，疫苗研發(fā)工作迅速聚焦于新冠病毒的刺突蛋白（S protein），其中的一個(gè)重要原因是以往的研究工作已經(jīng)表明，刺突蛋白在SARS和MERS感染中起到關(guān)鍵性作用，并且具有較高的免疫原性。過(guò)去的研究經(jīng)驗(yàn)，讓我們不用從零開(kāi)始。
想要命中靶心的一個(gè)簡(jiǎn)單的方法是多射幾箭。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，目前世界上有超過(guò)120個(gè)新冠病毒開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，其中7項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。更多的疫苗開(kāi)發(fā)項(xiàng)目給予了我們更多產(chǎn)生有效新冠病毒疫苗的機(jī)會(huì)，然而，在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，一款新藥從進(jìn)入臨床期開(kāi)發(fā)到獲批，成功率不過(guò)約為10%，那么疫苗開(kāi)發(fā)的成功率又能有多少？
▲世界衛(wèi)生組織公布的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠病毒疫苗開(kāi)發(fā)項(xiàng)目信息（圖片來(lái)源：世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)）
日前，在開(kāi)發(fā)mRNA新冠病毒疫苗的Moderna公司的“疫苗日“活動(dòng)上，麻省理工大學(xué)（MIT）的生物金融學(xué)專家羅聞全（Andrew W. Lo）教授給出了一個(gè)有意思的數(shù)據(jù)。根據(jù)他和合作伙伴在2019年發(fā)表在Biostatistics上的一項(xiàng)研究，防治傳染病的疫苗進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)期后的成功率達(dá)到33%，如果2期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，傳染病疫苗開(kāi)發(fā)的成功率達(dá)到42%！
誠(chéng)然，這項(xiàng)研究的結(jié)果并不完全適用于目前新冠病毒疫苗的開(kāi)發(fā)場(chǎng)景。過(guò)去成功開(kāi)發(fā)的疫苗大多采用傳統(tǒng)的開(kāi)發(fā)途徑，這意味著進(jìn)入臨床期的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目已經(jīng)有了大量的學(xué)術(shù)研究和臨床前研究的基礎(chǔ)。以前成功開(kāi)發(fā)的疫苗也大多基于久經(jīng)考驗(yàn)的傳統(tǒng)疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù)（滅活疫苗、減毒疫苗等）。而目前的新冠疫苗開(kāi)發(fā)項(xiàng)目包括了多款基于創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)的新冠疫苗（例如RNA疫苗，DNA疫苗等），這些新技術(shù)歷史上從未產(chǎn)生過(guò)獲批產(chǎn)品。但是，這一研究結(jié)果也從一個(gè)側(cè)面指出，我們或許不必對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)的成功率過(guò)度擔(dān)憂。
以“大流行速度“推動(dòng)臨床試驗(yàn)
疫苗的檢測(cè)通常需要嚴(yán)格的安全性研究。臨床試驗(yàn)首先在幾十人中進(jìn)行，這通常被稱為1期臨床試驗(yàn)，然后是包含幾百人的2期臨床試驗(yàn)和包含數(shù)千人的3期臨床試驗(yàn)。每個(gè)臨床試驗(yàn)之間可能相隔數(shù)月，讓研究人員能夠分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)并且獲得進(jìn)行下一期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。然而，如果按照這一步驟進(jìn)行，“候選疫苗是不可能在18個(gè)月內(nèi)沖過(guò)終點(diǎn)線的?！币敶髮W(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)教授Akiko Iwasaki說(shuō)。
因此，在大流行病期間的臨床開(kāi)發(fā)會(huì)采取一種全新的模式，將多期臨床試驗(yàn)綜合在一起，或者多個(gè)臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。日前，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）也在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表文章，介紹了這種大流行病期間的全新開(kāi)發(fā)模式。目前，也已經(jīng)有新冠病毒疫苗開(kāi)始檢驗(yàn)效力的2期臨床試驗(yàn)。
然而，在加快臨床開(kāi)發(fā)步伐的同時(shí)，一個(gè)需要令人警醒的問(wèn)題是：如何確保候選疫苗不會(huì)反而提高人們感染病毒的幾率或受到感染后疾病的嚴(yán)重性？
這個(gè)現(xiàn)象稱為抗體依賴性增強(qiáng)（antibody dependent enhancement, ADE）。指的是有些與病毒結(jié)合的特異性抗體，在與病毒結(jié)合之后，不但沒(méi)有起到中和病毒的效果，反而提供了病毒入侵細(xì)胞的新途徑。這種現(xiàn)象已經(jīng)在登革熱病毒、黃熱病病毒、寨卡病毒等病毒中被發(fā)現(xiàn)。
通常病毒入侵細(xì)胞，需要與細(xì)胞上的特定受體相結(jié)合，以新冠病毒為例，它入侵細(xì)胞的關(guān)鍵步驟之一是與細(xì)胞上表達(dá)的ACE2受體相結(jié)合。如果細(xì)胞不表達(dá)ACE2受體，那么病毒找不到入侵細(xì)胞的“門“。然而，當(dāng)抗體與病毒結(jié)合后，抗體的Fc端可以與細(xì)胞上的Fc受體相結(jié)合，介導(dǎo)病毒/抗體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞。這個(gè)效應(yīng)可能增加病毒的傳染性和烈度。疫苗可能通過(guò)激發(fā)人體產(chǎn)生抗體，引發(fā)ADE的產(chǎn)生，過(guò)去，有的登革熱病毒疫苗和貓傳染性腹膜炎病毒候選疫苗因?yàn)锳DE而終止開(kāi)發(fā)。
排除這一安全性隱患通常需要給有高感染風(fēng)險(xiǎn)的志愿者接種疫苗，然后等待他們自然被新冠病毒感染后觀察他們的反應(yīng)。在疫情受到控制的地區(qū)，這種試驗(yàn)的進(jìn)行就變得非常困難，可能需要很長(zhǎng)的時(shí)間才能夠積累足夠的數(shù)據(jù)來(lái)判定候選疫苗會(huì)不會(huì)增加人們感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)。這也是延長(zhǎng)疫苗開(kāi)發(fā)時(shí)間的重要原因之一。
同時(shí)，對(duì)候選疫苗進(jìn)行2期和3期臨床試驗(yàn)需要全球性的協(xié)調(diào)和統(tǒng)籌安排，雖然COVID-19疫情擴(kuò)展到全世界，但是全球并沒(méi)有那么多熱點(diǎn)地區(qū)，能夠支持大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)上百種新冠候選疫苗的安全性和有效性。為此，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)著手設(shè)計(jì)一項(xiàng)國(guó)際性疫苗臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)旨在充分利用全球資源，在全球各地同時(shí)評(píng)估多個(gè)不同候選疫苗的安全性和有效性。
生產(chǎn)疫苗的準(zhǔn)備工作現(xiàn)在就要開(kāi)始
一旦發(fā)現(xiàn)安全有效的疫苗，研發(fā)公司需要能夠生產(chǎn)上百萬(wàn)，甚至上億劑疫苗來(lái)滿足全球性的緊急需求。這意味著要想加快疫苗問(wèn)世的速度，建造疫苗生產(chǎn)工廠的工作現(xiàn)在就要開(kāi)始。通常，制造疫苗的工廠需要5年才能建造成功，并且通過(guò)監(jiān)管部門的檢驗(yàn)。
而在疫情爆發(fā)期間，從頭開(kāi)始建造工廠屬于“遠(yuǎn)水解不了近渴”，如果新冠病毒疫苗的技術(shù)基于已有的平臺(tái)，那么研發(fā)機(jī)構(gòu)可以將原來(lái)用于生產(chǎn)其它疫苗的設(shè)施改為生產(chǎn)新冠病毒疫苗。例如，楊森公司傳染病與疫苗全球總監(jiān)Johan Van Hoof博士日前在藥明康德“齊心同力“新冠線上論壇上就提到，可能利用該公司生產(chǎn)其它疫苗的腺病毒技術(shù)平臺(tái)，作為提高新冠病毒疫苗產(chǎn)能的一種策略。
即便如此，新冠病毒疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)方面仍然有不少瓶頸。例如看似簡(jiǎn)單的分裝和發(fā)放過(guò)程就是個(gè)不小的難關(guān)。制造商需要購(gòu)買上億個(gè)承裝疫苗的小玻璃瓶，通過(guò)自動(dòng)化機(jī)器將疫苗注入瓶中，然后封口。密閉的疫苗需要在溫度嚴(yán)格控制的條件下保存、運(yùn)輸和分配。世界上并沒(méi)有多余的上億個(gè)小玻璃瓶庫(kù)存，如何在短時(shí)間內(nèi)克服這些可能限制疫苗生產(chǎn)的“瓶頸“也是研發(fā)和生產(chǎn)公司需要解決的問(wèn)題。Johan Van Hoof博士在線上論壇中也提到了分裝方面的瓶頸，并指出可能需要開(kāi)發(fā)包含不同劑量疫苗的分裝方式（例如，在一個(gè)小玻璃瓶里注入10劑疫苗，可以將小玻璃瓶的數(shù)目降低10倍）。
疫苗并不是我們抗擊COVID-19的少有手段
基于疫苗開(kāi)發(fā)在臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、監(jiān)管等開(kāi)發(fā)步驟中需要克服的挑戰(zhàn)，12-18個(gè)月獲得一款安全有效的疫苗是一個(gè)非常艱巨的任務(wù)。然而，即使疫苗的開(kāi)發(fā)不如預(yù)期，歷史的經(jīng)驗(yàn)表明，沒(méi)有有效疫苗并不意味著我們將對(duì)COVID-19束手無(wú)策。
歷史上，HIV病毒曾經(jīng)是讓人色變的絕癥，離HIV感染爆發(fā)已經(jīng)過(guò)去幾十年了，我們雖然尚未開(kāi)發(fā)出一款有效的疫苗，但是在抗病毒藥物開(kāi)發(fā)方面的進(jìn)展，能夠控制HIV患者的癥狀，讓他們擁有和普通人一樣的預(yù)期壽命。而且，暴露前預(yù)防（PrEP）口服藥物的產(chǎn)生能夠在沒(méi)有疫苗的情況下，成功減少高風(fēng)險(xiǎn)人群受到HIV感染的可能。
治療COVID-19的療法開(kāi)發(fā)的進(jìn)程也可能改變與COVID-19這場(chǎng)戰(zhàn)役的走向。日前，美國(guó)過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士在公布抗病毒藥物瑞德西韋的臨床結(jié)果時(shí)說(shuō)到，瑞德西韋在NIAID贊助的臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果的時(shí)刻讓他想起了幾十年前開(kāi)發(fā)艾滋病療法的經(jīng)歷。雖然初開(kāi)發(fā)的艾滋病藥物的療效不盡如人意，然而在藥物研發(fā)人員的不斷努力下，抗艾藥物不斷迭代，取得了越來(lái)越優(yōu)異的治療效果。他認(rèn)為，治療COVID-19的療法開(kāi)發(fā)也將走上同樣的道路。此外，針對(duì)新冠病毒的長(zhǎng)效中和抗體，也可能成為預(yù)防感染的有效短期方法（效果為幾個(gè)月）。
我們期待針對(duì)新冠病毒的疫苗和療法開(kāi)發(fā)順利，早日為全球人民提供戰(zhàn)勝COVID-19的手段。
參考資料：
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[4] An international randomised trial of candidate vaccines against COVID-19. Retrieved May 3, 2020, from https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Outline_CoreProtocol_vaccine_trial_09042020.pdf?ua=1
[5] Hundreds of people volunteer to be infected with coronavirus. Retrieved May 3, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-01179-x
[6] If a coronavirus vaccine arrives, can the world make enough? Retrieved May 3, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-01063-8
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