基因治療因治療遺傳疾病而生，但隨著技術發(fā)展，它正在超越治療遺傳疾病的范疇。阿爾茲海默癥、帕金森疾病、糖尿病、黃斑變性等重大非遺傳疾病將是基因治療發(fā)展的下半場。
以基因技術為基礎的治療手段被一些研究認為更具針對性，且能減輕患者痛苦。據(jù)醫(yī)藥市場調(diào)研機構EvaluatePharma不久前的報告，預計在未來6年內(nèi)，將有多達60種基因療法獲得批準。
美國《科學》雜志2018年指出，基因療法初被設計用以治療先天性遺傳疾病，但近年來的科學發(fā)展讓基因療法在后天獲得的疾病領域也有了用武之地。
基因治療沿革
如果說外科手術是宏觀層面的手術，基因治療則是分子水平的手術?；蛑委熢嫉亩x是：用好基因替換壞基因的疾病治療技術。這個今天看來很簡單的概念，在20世紀70年代卻屬于異想天開和石破天驚一類。其早的提出者也絕非等閑之輩，其中包括像大衛(wèi)·巴爾的摩這樣的諾貝爾獎得主。
時至今日，經(jīng)過半個世紀發(fā)展，基因治療衍生出了新的內(nèi)涵，比如與免疫技術結合，賦予T細胞抗腫瘤的新功能；跟基因編輯工具結合，精準修復突變的基因，治療遺傳疾病。
作為前沿的醫(yī)學技術代表，基因治療的每一次突破和挫折都吸引著大眾的眼球?？傮w而言，2010年以前基因治療的主旋律是上下求索和螺旋發(fā)展，直至2010年以后才逐漸走上正軌，迎來屬于它的時代。
其中一個里程碑事件，是2012年荷蘭基因治療公司UniQure的基因治療藥物Glybera在歐盟獲批上市。Glybera用于治療一種極其罕見的脂蛋白酯酶缺乏癥，是世界上一個遺傳疾病的基因治療藥物。同時，其一次注射費用125萬歐元，也刷新了整個醫(yī)藥領域的價格紀錄。
隨后，在2016年，傳統(tǒng)藥物巨擘葛蘭素史克（GSK）與意大利San Raffaele Telethon基因治療研究中心合作開發(fā)的基因治療藥物Strimvelis再次在歐盟獲批，它用于治療一種罕見的重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID），也即知名的“氣泡男孩癥”。這是一種罕見的先天免疫缺乏癥，與一個名為IL2rg的基因發(fā)生突變有關，相關基因突變會影響骨髓造血功能，產(chǎn)生不正常的血細胞進而造成免疫缺陷。
2017年底，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準將Spark Therapeutics公司的Luxturna作為RPE65突變的視網(wǎng)膜疾病的基因治療藥物。Luxturna是美國FDA批準的一個遺傳疾病的基因治療藥物。
Glybera、Strimvelis及Luxturna的上市證明，遺傳疾病不再是不可治愈的疾病。人類可以通過改變自身的基因治療疾病。
近年來，基因治療另一個頗受關注的領域是CAR-T細胞治療。CAR-T技術通過在T細胞導入人工的T細胞受體，重新編碼T細胞的功能，使其獲得識別腫瘤抗原和殺傷癌細胞的能力。2017年，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會以10:0的投票結果，一致推薦批準諾華公司的CAR-T細胞療法，用于復發(fā)或難治性的B細胞淋巴瘤。目前，CAR-T已經(jīng)在多種血液癌的治療上取得突破。
基因編輯是一種利用基因編輯工具酶精準修改基因組的技術。常見的基因編輯工具酶有ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9。傳統(tǒng)的基因治療技術手段比較粗獷，如Glybera、Strimvelis及Luxturna這三個已經(jīng)獲批的基因治療藥物，均使用病毒載體通過表達外源的治療性基因來治療遺傳疾病。有了基因編輯技術之后，則可以通過精準修復病人自身發(fā)生突變的基因來進行疾病的治療。
目前，基于基因編輯的基因治療走在前面的是ZFN技術。利用ZFN技術敲除T細胞上的HIV受體CCR5治療艾滋病已經(jīng)完成臨床研究，并取得了初步的療效。此外，ZFN也經(jīng)AAV載體導入人體肝臟，通過基因編輯治療粘多糖貯積癥（MPS）。這是世界上一個人體基因編輯的臨床研究。
然而，由于ZFN的專利被壟斷，且合成難度大，因此更為簡單易用的CRISPR技術得到了越來越多的關注和應用，它能像在電腦上編輯文章那樣剪切或替換細胞中的基因片段，從而修正突變基因或使致病基因失活。2018年底，F(xiàn)DA批準了Editas公司利用CRISPR進行體內(nèi)編輯治療視網(wǎng)膜疾病LCA10的臨床研究。這是CRISPR首次用于人體基因編輯的臨床研究。
未來發(fā)展態(tài)勢
縱觀基因治療的歷史，其發(fā)展曾由于缺乏能夠將目的基因高效導入到細胞的載體而停滯不前，直至出現(xiàn)逆轉錄病毒載體，這一局面才得以扭轉。
基因治療的發(fā)展曾出現(xiàn)兩次重大危機，均與載體技術直接關聯(lián)。一次是由于使用了免疫原性強烈的腺病毒載體，在病人體內(nèi)引起了過度的免疫反應并導致病人的死亡；另外一次由于逆轉錄病毒整合突變效應激活了癌基因，導致接受基因治療的20名病人當中5位出現(xiàn)了白血病病征。因此可以預言，基因治療未來的發(fā)展和突破也必然圍繞著載體技術。
AAV是臨床上常用的載體技術，其較大的兩個優(yōu)點是：非整合以及組織靶向性。盡管研究人員普遍認為AAV免疫原性較低，但事實上免疫反應仍然是限制其廣泛應用的巨大挑戰(zhàn)。60%左右的人群已經(jīng)存在針對AAV衣殼蛋白的中和抗體。中和抗體的存在一方面可以阻止AAV基因治療載體進入細胞，另一方面也可能引起嚴重的免疫毒性。
經(jīng)過十多年的努力，AAV載體靶向肝臟治療血友病在臨床上取得初步成效。然而，由于AAV特異的免疫反應的存在，即使將來利用AAV基因治療血友病的藥物上市，其受益者也只能是小部分沒有AAV特異免疫的患者。未來，AAV載體必須克服免疫反應的問題，才能使更多的患者受益。
慢病毒載體與AAV一樣，是目前臨床上廣泛使用的病毒載體。與AAV不同的是，慢病毒載體是整合型病毒載體。這既是其優(yōu)點，也是其缺點。慢病毒載體的整合特點使其可以保持長期的療效，但也可能因為整合至癌基因附近導致癌基因的激活，引起癌癥發(fā)生。
需要指出的是，慢病毒載體相對于其前輩逆轉錄病毒載體，安全性已經(jīng)大幅提高。但在2010年的一次臨床試驗中，一位地中海貧血患者在接受慢病毒載體基因治療后，發(fā)生了特異性的克隆擴增，換言之，良性腫瘤。幸運的是，這位患者至今并沒有生出惡性腫瘤。但這一事件給所有基因治療研究人員敲響了警鐘。因此，發(fā)展安全整合的慢病毒載體是未來基因治療發(fā)展的趨勢。
基因編輯工具的選擇越來越多，而其遞送工具的選擇目前卻非常有限。基因編輯的體內(nèi)遞送主要依賴于AAV載體。利用AAV載體遞送基因編輯酶，基因編輯酶將會在體內(nèi)長時間停留甚至長久性表達。而在實際需要上，基因編輯酶只需要表達數(shù)天時間就足夠完成基因編輯。
長時間的基因編輯酶表達只會造成不可預測的脫靶風險以及免疫反應。因此，未來的基因編輯技術發(fā)展需要在遞送載體上取得突破，以mRNA或者重組蛋白的方式實現(xiàn)基因編輯酶的瞬時遞送，較大限度地保證基因編輯的安全性。
基因治療因治療遺傳疾病而生，但隨著技術發(fā)展，它正在超越治療遺傳疾病的范疇。阿爾茲海默癥、帕金森疾病、糖尿病、黃斑變性等重大非遺傳疾病將是基因治療發(fā)展的下半場。此外，基因治療還有可能被用于延長人類壽命和延緩衰老。
難點與風險
目前國外基因治療的定價在40萬100萬美元之間，昂貴的價格遠遠超出了絕大多數(shù)家庭的支付能力。基因治療高昂的前期開發(fā)成本、復雜的生產(chǎn)工藝、個性化的治療方案，以及對醫(yī)護人員專業(yè)化的要求等因素，使得其成本居高難下。如何降低成本與如何建立和完善基因治療的支付體系，是未來基因治療的重要議題。
在支付體系上，2018年英國國家醫(yī)療保健體系（NHS）與諾華公司達成協(xié)議，諾華公司的CAR-T細胞治療藥物Kymriah將以更低的價格提供給英國患者。英國國家醫(yī)療保健體系的這一努力，為世界各國制定符合本國實際情況的支付政策提供了重要參考。
基因治療作為新興的醫(yī)學技術，是在遺傳物質層面進行的治療，是“活的”藥物，其安全性評價較傳統(tǒng)藥物有很大不同。目前，基因治療的對象是無藥可用的遺傳病患者或者傳統(tǒng)方法無法治愈的癌癥患者，這些人迫切需要創(chuàng)新療法延長生命、提高生活質量。如何保障技術發(fā)展，既可以讓病人盡快用上的醫(yī)療技術，同時確保技術不被濫用，是對監(jiān)管部門智慧和管理水平的考驗。
2019年初，中國國家衛(wèi)健委相繼公布了《生物醫(yī)學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》和《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》，顯現(xiàn)了國家層面對醫(yī)學新技術的重視。對基因治療而言，這兩個條例提高了基因治療臨床研究的門檻，有助于基因治療的規(guī)范化發(fā)展。
任何新技術都有一個從不成熟到成熟的過程。基因治療作為新興的醫(yī)學技術，其風險主要來自安全性上，具體體現(xiàn)在載體技術本身以及基因編輯工具的脫靶效應，對病人的長期影響等有一定的不確定性。一旦出現(xiàn)問題，如何以科學的態(tài)度面對是解決問題和確?；蛑委熂夹g穩(wěn)定和持續(xù)發(fā)展的關鍵。
（作者系上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院基因治療課題組組長、研究員）
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