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  Tavo聯(lián)合K藥治療耐藥黑色素瘤療效顯著
  
  2020-05-09 來源：生物谷
  
  
  
  Oncosec Medical Incorporated是一家專注于開發(fā)瘤內(nèi)腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司。近日，該公司宣布，評(píng)估先導(dǎo)候選藥物Tavo（interleukin-12，IL-12，質(zhì)粒）與Keytruda（可瑞達(dá)，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）聯(lián)合治療抗PD-1檢查點(diǎn)耐藥轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II期臨床試驗(yàn)取得了強(qiáng)勁療效數(shù)據(jù)。
  
  近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為黑素瘤常見的一線治療方法。然而，大約40%的黑色素瘤被認(rèn)為是“冷”腫瘤，這意味著在腫瘤內(nèi)缺乏足夠的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，因此對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)很差。據(jù)估計(jì)，只有12%-15%的“冷”黑色素瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。該領(lǐng)域存在而一個(gè)重大挑戰(zhàn)是，如何將這些‘冷’黑色素瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤疅帷谏亓?，從而?duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療作出反應(yīng)。
  Tavo是一種瘤內(nèi)DNA腫瘤免疫療法，這是一種可編碼白介素12（IL-12）的DNA質(zhì)粒，通過瘤內(nèi)電穿孔技術(shù)直接導(dǎo)入腫瘤病灶，在腫瘤微環(huán)境中局部表達(dá)IL-12（一種具有免疫刺激功能的細(xì)胞因子），觸發(fā)招募免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤，從而克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥。
  
  Tavo治療流程及作用機(jī)制（詳見：https://oncosec.com/tavo/）
  
  此次公布的是一項(xiàng)關(guān)鍵性、全球性、單臂II期試驗(yàn)，由OncoSec和默沙東開展，正在評(píng)估Tavo與抗PD-1療法Keytruda（可瑞達(dá)，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）聯(lián)合治療的療效和安全性。該研究共入組了23例不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者，這些患者具有可瘤內(nèi)電穿孔給藥的黑色素瘤病灶，并且通過基線生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)（檢查點(diǎn)陽性免疫細(xì)胞在腫瘤中的比例）被預(yù)測(cè)為不會(huì)對(duì)抗PD-1療法產(chǎn)生治療反應(yīng)。研究中，患者在每個(gè)周期（6周一個(gè)周期）的第1、5、8天接受Tavo電穿孔，同時(shí)接受每3周一次200mg劑量Keytruda靜脈輸注治療?；颊叱掷m(xù)接受治療，直至確認(rèn)疾病進(jìn)展，或治療直至2年。
  
  結(jié)果顯示，在22例可評(píng)估患者中，有9例患者病情緩解，其中8例病情完全緩解，客觀緩解率（ORR）為41%、完全緩解率（CR）為36%。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，在中位隨訪19.6個(gè)月后，中位總生存期（OS）仍未達(dá)到。重要的是，除了電穿孔病灶消退外，29.2%的未治療病灶也出現(xiàn)消退，這可能是由于腫瘤特異性免疫細(xì)胞的增殖和全身循環(huán)所引起的。該試驗(yàn)中，3級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)有限，包括疼痛、寒戰(zhàn)、出汗和蜂窩組織炎、以及通常使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如Keytruda）觀察到的某些毒性作用。
  
  通過檢查治療前后的組織樣本，研究人員發(fā)現(xiàn)，與基線水平相比，聯(lián)合治療增加了腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的數(shù)量?；虮磉_(dá)分析顯示，聯(lián)合治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫激活基因上調(diào)，提高了外周血中增殖免疫細(xì)胞的數(shù)量，表明激活了系統(tǒng)免疫應(yīng)答。
  
  這項(xiàng)研究成果已于近日在美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）官方網(wǎng)站上以新聞稿形式通報(bào)，并發(fā)表于AACR官方期刊《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research），文章鏈接為：Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection and PD-1 Blockade in Immunologically Quiescent Melanoma。
  
  Tavo瘤內(nèi)注射與Keytruda聯(lián)合治療效果
  
  文章的通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）臨床教授、UCSF海倫·迪勒家族綜合癌癥中心黑素瘤臨床研究主任Adil Daud表示：“對(duì)于那些經(jīng)預(yù)測(cè)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療反應(yīng)很差的患者，將Keytruda與Tavo電穿孔聯(lián)合用藥治療可提高治療反應(yīng)。通過使用電穿孔局部遞送Tavo，我們能夠避免與系統(tǒng)性IL-12給藥相關(guān)的許多毒性作用，同時(shí)在治療的和未治療的黑色素瘤病灶中仍然獲得臨床反應(yīng)以及誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)?！?/span>
  
  OncoSec總裁兼執(zhí)行官Daniel J. O'Connor表示：“AACR選擇在其出版物《臨床腫瘤研究》上刊登這些數(shù)據(jù)，凸顯了其重要性和相關(guān)性。這項(xiàng)研究提供了Tavo如何將免疫學(xué)上的“冷”黑色素瘤轉(zhuǎn)化為“熱”黑色素瘤的證據(jù)，并使檢查點(diǎn)療法（如Keytruda）更有效，同時(shí)副作用小化。這些發(fā)現(xiàn)為我們正在進(jìn)行的Tavi和Keytruda聯(lián)合治療抗PD-1檢查點(diǎn)耐藥轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的關(guān)鍵KEYNOTE-695研究提供了臨床依據(jù)。由于KEYNOTE-695正在治療的是那些沒有FDA批準(zhǔn)治療方案的晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，因此幾乎所有的臨床試驗(yàn)點(diǎn)均保持開放，并且在當(dāng)前COVID-19大流行期間積極招募患者。我們的目標(biāo)是今年完成患者入組，并期待在今年適當(dāng)?shù)目茖W(xué)會(huì)議或其他適當(dāng)?shù)臅r(shí)間提供這項(xiàng)關(guān)鍵研究的中期數(shù)據(jù)更新。”
  
  KEYNOTE-695是一項(xiàng)關(guān)鍵性、全球性、開放標(biāo)簽II期試驗(yàn)，正在評(píng)估Tavo與Keytruda聯(lián)合治療抗PD-1檢查點(diǎn)耐藥、不可切除性或轉(zhuǎn)移性（III/IV期）黑色素瘤患者，這些患者在接受Keytruda或Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗）治療期間或治療后病情進(jìn)展。
  
  在完成KEYNOTE-695試驗(yàn)之后，OncoSec公司計(jì)劃向美國FDA提交加速批準(zhǔn)申請(qǐng)。之前，Tavo已被美國FDA授予治療黑色素瘤的快速通道資格（FTD）和孤兒藥資格（ODD），以及治療三陰性乳腺癌（TNBC）的FTD。目前，OncoSec也正在與默沙東開展一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Tavo與Keytruda聯(lián)合治療TNBC。
  
  原文出處：OncoSec's TAVO in Combination with KEYTRUDA Demonstrated 41% Overall Response Rate and 36% Complete Response in a Late-Stage Metastatic Melanoma Study Featured in 'Clinical Cancer Research'
  
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