三叉戟在捕魚時比長矛更精準且更具殺傷力。同樣，經過工程改造產生“三叉”嵌合抗原受體（CARs）的T細胞比一價CAR-T和可以靶向雙抗原的二價CAR-T細胞能夠更有效地殺死癌細胞。近期，一項新的研究表明，當癌細胞通過各種方式產生抗原丟失等逃避機制時，“三管齊下”的CAR-T細胞或能更好地克服抗原逃逸復發(fā)。
DOI：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0792-2
來自洛杉磯兒童醫(yī)院（CHLA）和貝勒醫(yī)學院（Baylor）的研究人員描述了三價CAR-T細胞（Tri CAR-T）的工程及其在急性淋巴細胞白血?。ˋLL）動物模型中的性能。針對ALL患兒的傳統(tǒng)化療方式盡管效果良好，但有些人會遇到抗藥性或復發(fā)性疾病。CAR-T細胞療法的開發(fā)旨在彌補因化療不足產生的患者之間差距的鴻溝。
CAR-T療法利用患者的T細胞，對它們進行分離和基因改造，以攜帶能夠識別白血病細胞表面抗原CD19的CAR。當將CAR-T細胞引入患者體內時，免疫系統(tǒng)便會精準攻擊癌癥。盡管靶向CD19的CAR-T細胞療法在血液瘤的治療中已獲得令人振奮的抗腫瘤效果，但長期隨訪數據顯示，在接受該療法的患者中有近一半后來復發(fā)，這是因為一些原本表達CD19的癌細胞，在CAR-T療法的壓力下開始減少甚至不再表達該蛋白。
為了解決抗原在ALL中的逃逸問題，CHLA的Abdel-Azim與Baylor的Nabil Ahmed醫(yī)學博士合作，設計了一種能同時靶向白血病細胞上的CD19/CD20/CD22三種蛋白的CAR。Ahmed說：“這就像用三叉戟而非長矛來攻擊癌癥?！迸c逐步對T細胞進行基因修飾的重復過程相比，研究人員認為通過一次性在T細胞的基因組中引入三個CAR基因所存在的插入突變風險更低。▼
CD19/20/22CAR的設計
這項研究發(fā)現，與CD19CAR-T細胞相比，CD19/20/22CAR-T細胞花費更長的時間尋找并殺死一個靶細胞。但此后識別和殺死第二、三個靶細胞的時間顯著縮短，因為CD19/20/22CAR-T細胞能夠更有效地引發(fā)癌細胞的凋亡。▼
CD19/20/22CAR-T細胞在單細胞水平上具有更強的免疫活性和殺傷性
與CD19CAR-T細胞相比，研究人員還觀察到單個CD19/20/22CAR-T細胞連續(xù)殺死靶細胞的頻率更高，殺死的靶細胞總數更高，并且無效殺傷率也明顯更低。▼
CD19CAR-T和CD19/20/22CAR-T細胞殺死靶細胞的比例
此外，研究者還測試了CD19/20/22CAR、CD19CAR和NT三種T細胞對CD19、CD20和CD22靶點的單一或多種組合的功能性。結果所示，CD19/20/22CAR-T細胞表現出多樣的殺傷活性。▼
CD19/20/22CAR-T細胞表現出多樣的殺傷活性
總的來說，這些早期發(fā)現為將來進行臨床試驗指明了道路?！氨M管還需要在人體試驗中評估CAR-T細胞的毒性，但無論在體外還是動物模型中，這種新型的CAR-T細胞都能更有效的殺死癌細胞。在殺傷B系急性淋巴細胞白血?。˙-lineage acute lymphoblastic leukemia BL-ALL）上，CD19/20/22CAR-T細胞表現出與CD19CAR-T同等的殺傷療效。”研究人員指出，“更值得一提的是，對于CD19CAR-T無可奈何的CD19抗原逃逸的癌細胞，TriCAR-T細胞也有效阻止了復發(fā)，表現出抗腫瘤作用。“
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參考資料：
1、Trivalent CAR T Cells a Triple Threat to Leukemia Cells
2、CAR T-cells that target acute B-lineage leukemia irrespective of CD19 expression
3、Scientists modify CAR-T cells to target multiple sites on leukemia cells
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