近日，桑福德·伯納姆·普雷比斯（Sanford Burnham Prebys，SBP）醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，將免疫療法與一種稱為腫瘤壞死因子（TNF）的藥物相結(jié)合，可以消除小鼠中一種致命的小兒腦腫瘤。該發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》上，有望進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試該療法對(duì)患者的益處。該發(fā)現(xiàn)還會(huì)影響其他對(duì)免疫療法無(wú)反應(yīng)的癌癥。
許多免疫療法通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的能力發(fā)揮作用。殺傷取決于對(duì)腫瘤細(xì)胞上的I類(lèi)主要組織相容性復(fù)合物（MHC-1）蛋白呈遞的抗原的T細(xì)胞識(shí)別。這項(xiàng)研究中表明，缺乏p53腫瘤抑制因子的髓母細(xì)胞瘤不表達(dá)表面MHC-1，因此對(duì)免疫排斥具有抵抗力。從機(jī)理上講，這是因?yàn)閜53調(diào)節(jié)了MHC-1轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面所需的肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Tap1和氨肽酶Erap1的表達(dá)。
在體外，腫瘤壞死因子（TNF）或淋巴毒素-β受體激動(dòng)劑可以挽救p53突變腫瘤細(xì)胞上Erap1，Tap1和MHC-1的表達(dá)。在體內(nèi)，低劑量的TNF可以延長(zhǎng)生存期，并與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用以促進(jìn)腫瘤排斥。這些研究確定了p53是免疫逃逸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并提示TNF可用于增強(qiáng)腫瘤對(duì)免疫療法的敏感性。
該論文的資深作者，SBP神經(jīng)腫瘤學(xué)研究中心主任，兼美國(guó)拉迪兒童基因組醫(yī)學(xué)研究所（RCIGM）的約瑟夫·克萊斯三世神經(jīng)腫瘤和基因組學(xué)研究中心的計(jì)劃主任，羅伯特·徹奇·雷亞（Robert Wechsler-Reya）博士研究了髓母細(xì)胞瘤已有20多年的歷史。他已經(jīng)看到許多提高小鼠存活率的療法。但這是他見(jiàn)到一種能使腫瘤完全消失的療法。他們期待在診所測(cè)試這種方法，并希望這一發(fā)現(xiàn)能夠挽救兒童的生命。
Robert Wechsler-Reya, PhD, 論文通訊作者(Nature Communications), SBP神經(jīng)腫瘤學(xué)研究中心主任
四分之一的兒童無(wú)法在成髓細(xì)胞瘤中存活，而且p53（一種阻止腫瘤生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)）突變的腫瘤特別致命。該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)、全腦和脊柱放射以及強(qiáng)化化療。盡管這些積極的治療方法可以治愈某些患者，但存活的患者通常會(huì)遭受毀滅性的長(zhǎng)期副作用，包括智力障礙、荷爾蒙失調(diào)以及以后生命中罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加?？茖W(xué)家一直在努力使用免疫療法，該療法利用個(gè)體的免疫系統(tǒng)破壞癌癥，是一種比較安全更有效的髓母細(xì)胞瘤治療方法。
一個(gè)旨在為患有腦瘤的兒童和年輕人提供個(gè)性化治療的兒童醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)，太平洋兒童神經(jīng)腫瘤聯(lián)盟（PNOC）的聯(lián)合創(chuàng)始人薩賓·穆勒（Sabine Mueller）醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“這些研究結(jié)果令我們感到非常鼓舞，并希望盡快開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)。成人難以接受化學(xué)療法和放射療法，兒童則更是如此。對(duì)于這些弱勢(shì)兒科患者來(lái)說(shuō)，治療進(jìn)展還不夠快?！?/span>
去除腫瘤的隱形斗篷
在這項(xiàng)研究中，徹奇·雷亞和他的同事進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，研究了為什么兩種不同的髓母細(xì)胞瘤小鼠模型（一個(gè)帶有p53突變，另一個(gè)沒(méi)有p53突變之間的免疫應(yīng)答不同。p53通常被稱為“基因組守護(hù)者”，可掃描DNA中的錯(cuò)誤，是人類(lèi)癌癥中常見(jiàn)的突變基因。
這些實(shí)驗(yàn)表明，缺乏p53的腫瘤在其表面未顯示出重要的蛋白質(zhì)，稱為主要組織相容性復(fù)合體I（MHC-1）。MHC-1使腫瘤被免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死。沒(méi)有它，腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)是看不見(jiàn)的，并且會(huì)持續(xù)不斷地生長(zhǎng)。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，低劑量的TNF可以增加p53突變腫瘤上MHC-1的表達(dá)，從而消除它們的“隱形斗篷”，并使其被免疫系統(tǒng)檢測(cè)和破壞。重要的是，當(dāng)患有p53突變腫瘤的小鼠同時(shí)接受TNF和一種稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法時(shí)，腫瘤就會(huì)完全消失。
這項(xiàng)工作表明，將TNF添加到免疫療法中可以使患有p53缺乏腫瘤的髓母細(xì)胞瘤患者受益。如果缺少p53，則低劑量的TNF可能會(huì)將MHC-1提高至免疫療法起作用所需的水平。
科學(xué)家還在彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）的小鼠模型中測(cè)試了該組合治療，DIPG是一種致命的小兒腦腫瘤，死亡率接近100％。接受治療后，這些小鼠中約有一半幸免于癌癥。
研究發(fā)現(xiàn)表明，某些癌癥可能對(duì)免疫療法沒(méi)有反應(yīng)，因?yàn)檫@些腫瘤的MHC-I水平不足以觸發(fā)有效的免疫反應(yīng)。他們的希望是，在短期內(nèi)，將免疫療法與TNF結(jié)合使用將提高針對(duì)患有腦癌的兒童的免疫療法的有效性。
參考：
【1】https://www.genengnews.com/news/novel-immunotherapy-approach-holds-promise-for-pediatric-brain-cancer/
【2】https://medicalxpress.com/news/2020-05-scientists-immunotherapy-combination-pediatric-brain.html
【3】https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/40405868
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