近日，國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍課題組與北京大學(xué)第一醫(yī)院楊尹默課題組合作在非BRCA突變型胰腺癌治療上取得新進(jìn)展。相關(guān)研究成果“Trap and kill strategy for non-BRCA mutant pancreatic cancer by co-delivery of olaparib and JQ1 with plectin-1 targeting peptide nanoparticles”發(fā)表于Nano Today。
胰腺癌是惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，其五年生存率不足10%。聶廣軍課題組長(zhǎng)期致力于胰腺癌的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，基于胰腺癌特殊的臨床病理特征和分子機(jī)制，提出了系統(tǒng)的胰腺癌治療策略。針對(duì)胰腺癌豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)建了腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性多肽-脂質(zhì)體雜合納米體系（ACS Nano 2017,11, 8668-8678）及聚乙二醇修飾的陽(yáng)離子金納米體系（Nat Commun. 2018,9,3390），為基質(zhì)豐富的腫瘤治療提供了新思路。針對(duì)胰腺癌極易產(chǎn)生化療耐藥的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了個(gè)性化脂質(zhì)體納米體系，利于增強(qiáng)胰腺癌的化療敏感性及改善胰腺癌的化療耐藥性（Biomaterials 2018, 158,44-55）。針對(duì)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)代謝過程對(duì)鐵離子較強(qiáng)的依賴性，采用靶向性脂質(zhì)體納米體系，可精準(zhǔn)遞送鐵螯合劑，從而抑制胰腺癌的生長(zhǎng)（ACS Nano. 2019,13,2176-2189）。針對(duì)胰腺癌局部ATP濃度較高的特點(diǎn)，開發(fā)了具有腫瘤靶向及腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的天然蛋白質(zhì)納米機(jī)器（Nano Lett. 2018,18,921-928），實(shí)現(xiàn)了化療藥物的精準(zhǔn)遞送與可控釋放。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家對(duì)腫瘤基因水平分群的認(rèn)識(shí)不斷加深，而納米生物技術(shù)與精準(zhǔn)醫(yī)療的結(jié)合也將開拓腫瘤治療的新思路。胰腺癌患者中有部分人群攜帶BRCA突變基因，該人群對(duì)DNA單鏈損傷修復(fù)抑制劑Olaparib敏感。針對(duì)這一胰腺癌群體，聶廣軍課題組與楊尹默課題組合作研發(fā)了具有靶向功能的自組裝多肽納米體系，同時(shí)遞送化療藥吉西他濱與Olaparib，對(duì)BRCA突變型胰腺癌顯示出較強(qiáng)的抑制效果（ACS Nano 2018,12,10785-10796）。然而，BRCA突變的人群占胰腺癌總體的比例不到10%，為了使更多的非BRCA突變胰腺癌患者從Olaparib的治療中獲益。聶廣軍課題組與楊尹默課題組再度合作，基于胰腺癌高特異性表面分子標(biāo)志物(plectin-1)，構(gòu)建了高效靶向性自組裝多肽納米載體，靶向遞送DNA單鏈損傷修復(fù)抑制劑Olaparib和DNA雙鏈損傷修復(fù)抑制劑JQ1。Olaparib通過抑制DNA單鏈損傷的修復(fù)，增加了DNA雙鏈損傷的累積。而JQ1則抑制了通過同源重組修復(fù)途徑的DNA雙鏈損傷的修復(fù)，進(jìn)而誘導(dǎo)非BRCA突變型胰腺癌細(xì)胞的凋亡，實(shí)現(xiàn)對(duì)其“誘捕”與“殺傷”的策略（Trap and kill strategy）（圖1），為在占胰腺癌總體超過90%的非BRCA突變患者帶來(lái)了新希望，具有潛在的應(yīng)用前景。該研究與本課題組前期針對(duì)BRCA突變型胰腺癌的研究形成互補(bǔ)體系，為胰腺癌的精準(zhǔn)靶向治療提供了研究基礎(chǔ)。
論文作者為北京大學(xué)第一醫(yī)院2017級(jí)博士研究生王亞洲和已畢業(yè)博士杜沖，通訊作者為國(guó)家納米中心研究員聶廣軍、趙穎和北京大學(xué)第一醫(yī)院教授楊尹默。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0208900）和國(guó)家自然科學(xué)基金（31722021，21877023, 51673051，81871954）等的資助。
