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  劍橋大學(xué)設(shè)計(jì)出新抗體，能準(zhǔn)確識(shí)別阿爾茨海默癥
  
  2020-05-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  癡呆癥在英國(guó)是主要的致死原因之一，每年的花費(fèi)超過260億英鎊，預(yù)計(jì)在未來的25年里，這一數(shù)字將會(huì)翻倍。據(jù)估計(jì)，由于癡呆癥導(dǎo)致的目前全球經(jīng)濟(jì)的成本每年將近1萬億英鎊。
  
  阿爾茨海默癥的癥狀和起因
  
  阿爾茨海默癥是癡呆癥常見的一種形式，會(huì)導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡、組織缺損、記憶力衰退、性格改變和日?；顒?dòng)障礙的問題。
  
  科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，被稱為寡聚體的異常的蛋白質(zhì)團(tuán)塊是有可能導(dǎo)致癡呆的原因，已經(jīng)被科學(xué)家們識(shí)別出來很有可能導(dǎo)致癡呆癥。盡管正常情況下蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)重要的細(xì)胞過程，但根據(jù)淀粉樣蛋白假說，當(dāng)人們患上阿爾茨海默癥時(shí)，這些蛋白質(zhì)（特別是β-淀粉樣蛋白）會(huì)變得很無賴，并殺死健康的神經(jīng)細(xì)胞。
  
  一種抗體的設(shè)計(jì)
  
  研究人員已經(jīng)找到一種設(shè)計(jì)抗體的方法，這種抗體可以識(shí)別破壞健康腦細(xì)胞的有毒顆粒，這是對(duì)抗阿爾茨海默癥的潛在進(jìn)展。
  
  他們的方法能夠識(shí)別出這些被稱為β-淀粉樣蛋白寡聚體的有毒的顆粒，已知的β-淀粉樣蛋白寡聚體，β-淀粉樣蛋白寡聚體是疾病的標(biāo)志，他們希望可以開發(fā)出新的診斷方法來治療阿爾茨海默癥和其他形式的癡呆癥。
  
  來自劍橋大學(xué)、倫敦大學(xué)學(xué)院和隆德大學(xué)的研究小組設(shè)計(jì)了一種抗體，該抗體可高度準(zhǔn)確地檢測(cè)有毒的寡聚體和量化其數(shù)量。他們的研究成果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS））上。
  
  主導(dǎo)該研究的劍橋大學(xué)錯(cuò)誤折疊疾病中心的米歇爾·文德魯斯科洛（Michele Vendruscolo）教授表示，“我們迫切需要定量方法來識(shí)別在埃爾茨海默癥中起重要作用的寡聚體，但對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的抗體發(fā)現(xiàn)策略來說很難實(shí)現(xiàn)。通過使用創(chuàng)新的設(shè)計(jì)策略，我們現(xiàn)在找出了識(shí)別這些有毒顆粒的抗體?！?/span>
  
  在無序蛋白質(zhì)中設(shè)計(jì)針對(duì)特定表位的抗體的方法。
  
  設(shè)計(jì)的抗體(DesAb)的結(jié)合和特異性。
  
  蛋白質(zhì)需要嚴(yán)密的調(diào)節(jié)才能正常發(fā)揮作用，當(dāng)這種質(zhì)量控制過程失敗時(shí)，這些蛋白質(zhì)就會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊，引發(fā)連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致腦細(xì)胞的死亡。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)形成了稱為斑塊的異常簇，聚集在腦細(xì)胞之間，阻止腦細(xì)胞正常地發(fā)出信號(hào)。垂死的腦細(xì)胞也包含纏結(jié)在一起的蛋白質(zhì)鏈，能夠破壞一個(gè)至關(guān)重要的細(xì)胞傳輸系統(tǒng)，這意味著營(yíng)養(yǎng)和其他必需品供給將不能再通過細(xì)胞傳輸了。
  
  目前已有400多項(xiàng)針對(duì)阿爾茨海默癥的臨床測(cè)試，但沒有一種藥物被批準(zhǔn)能夠改變阿爾茨海默癥的進(jìn)程。在英國(guó)，癡呆癥是致死人數(shù)排名前10的少有一種不能被避免、阻礙或進(jìn)程減緩的疾病。
  
  文德魯斯科洛表示，“雖然淀粉樣蛋白的假設(shè)是一種普遍的觀點(diǎn)，但它尚未得到充分驗(yàn)證，部分原因是β-淀粉樣蛋白寡聚體很難檢測(cè)到，所以對(duì)于埃爾茨海默癥的病因有很多不同的看法。因此，發(fā)現(xiàn)一種精準(zhǔn)靶向寡聚體的抗體，是監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程、確定其病因并控制疾病的重要步驟。”
  
  缺乏檢測(cè)寡聚體的方法一直是阿爾茨海默癥研究進(jìn)展的主要的障礙。這阻礙了有效地診斷和治療干預(yù)措施的發(fā)展，并導(dǎo)致了淀粉樣蛋白假說的不確定性。
  
  該研究的一作者弗朗西斯科·阿普里爾（Francesco Aprile）博士表示，“寡聚體很難被檢測(cè)、分離和研究，我們的方法允許抗體分子的產(chǎn)生，盡管它們是異質(zhì)性的，但能夠靶向寡聚體，我們希望這可能是邁向新診斷方法的重要一步。”
  
  該方法是過去10年在錯(cuò)誤折疊疾病中心開發(fā)的抗體發(fā)現(xiàn)方法，基于抗體-抗原的計(jì)算組裝，該方法能夠設(shè)計(jì)出具有高度挑戰(zhàn)性的抗原抗體，例如那些僅只能存活很短時(shí)間的抗原。
  
  通過一種合理的設(shè)計(jì)策略，能夠針對(duì)寡聚體的特定區(qū)域或表位，以及廣泛的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究人員已經(jīng)設(shè)計(jì)出一種抗體，其對(duì)寡聚體的親和力比其他形式的β-淀粉樣蛋白至少高出三個(gè)數(shù)量級(jí)。這種差異是使抗體能夠在體外和體內(nèi)樣本中特異性地定量寡聚體的關(guān)鍵特征。
  
  研究展望
  
  研究小組希望這一工具將有助于發(fā)現(xiàn)更好的候選藥物，并設(shè)計(jì)更好的臨床試驗(yàn)，以幫助受這種衰竭性疾病影響的人。他們還共同創(chuàng)立了雷恩療法公司（Wren Therapeutics），這是一家總部位于健康化學(xué)孵化器的衍生生物技術(shù)公司，在近來開業(yè)的健康化學(xué)大廈，他們的任務(wù)是把劍橋大學(xué)提出的想法進(jìn)行實(shí)踐，尋找治療老年癡呆癥和其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊障礙的新藥。
  
  該抗體已獲得劍橋大學(xué)商業(yè)化部門“劍橋企業(yè)”（Cambridge Enterprise）的專利。
  
  參考：
  
  【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-antibody-pathogens-alzheimer-disease.html
  
  【2】https://www.pnas.org/content/pnas/112/32/9902.full.pdf
  
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