肺癌靶向治療后耐藥復發(fā)？腫瘤是如何進化出耐藥性的？
在癌癥的治療中，許多人初治療效果不錯，但隨著治療時間一長，靶向治療的效果越來越不好，發(fā)生耐藥問題。癌癥治療耐藥的“魔咒”真的無法打破嗎?
近日，發(fā)表在《自然通訊》的一篇研究報告揭示了癌細胞對不同腫瘤抑制劑耐藥的進化機制，有望開發(fā)出治療肺癌的新型療法。
一丨逐漸耐藥的肺癌靶向療法
肺癌是全球發(fā)病率和死亡率較高的癌癥。靶向治療耐藥是其死亡率居高不下的重要原因之一。
在治療早期階段，使用靶向藥物能產(chǎn)生較好的臨床結(jié)果，比如針對非小細胞肺癌(NSCLC)的ALK抑制劑。但到了晚期，ALK-TKI通常無法根除所有的腫瘤細胞。而這些未被清除的特定癌細胞群，會對療法產(chǎn)生耐受性，并引起腫瘤復發(fā)。
近些年來，科學家們一直致力于不同類型肺癌的靶向療法和免疫療法。與腫瘤有關(guān)的抗藥性分子機制已有了大量研究，然而對耐藥性進化機制的理解仍有限。
而來自馬拉加大學等機構(gòu)的研究人員利用來自NSCLC離體ALK陽性細胞的體外模型進行研究后，發(fā)現(xiàn)了癌細胞對臨床上不同ALK抑制劑的耐藥過程和進化機制。
二丨ALK抑制劑的耐藥性進化
科學家們首先研究了ALK陽性NSCLC體外模型耐藥性的起源和發(fā)展動力學。通過對不同臨床ALK抑制劑的耐藥性演變經(jīng)過，發(fā)現(xiàn)耐藥性可能源自不同ALK抑制劑具有的不同敏感性異質(zhì)、抗藥性較弱的亞群。
當暴露于不同的ALK-TKIs后，這些細胞迅速且可預測地發(fā)展出強大的耐藥性，抵抗性源于抵抗力弱的異質(zhì)亞群，而且對不同的ALK-TKI，亞群的適應性也不同。
基于定量分析和對耐藥性相關(guān)突變的檢測，通常認為耐藥性是由于預先存在的稀有、完全耐藥性亞群的選擇性擴展而產(chǎn)生的。
另一方面，越來越多的實驗研究表明，耐藥性可以從耐藥性持久性細胞(DTP)中重新產(chǎn)生，這種細胞在殘留的腫瘤中，并通過突變或表觀遺傳轉(zhuǎn)化為完全耐藥性表型。
在治療中，通過獲得多種協(xié)同的遺傳和表觀遺傳機制，以及TKI特異性表型進化軌跡，耐藥水平逐漸提高。與未治療或完全耐藥的細胞相比，這些不斷發(fā)展的細胞種群對EGFR/HER2抑制劑拉帕替尼表現(xiàn)出很強的間接敏感性，表明有望限制耐藥性的發(fā)展。
結(jié)果丨不同TKI的耐藥表型各不相同
為了解腫瘤對不同TKI耐藥性的進化，研究人員重點研究了ALK陽性 NSCLC細胞株NCI-H3122，通過劑量遞增的耐藥細胞系開始，劑量持續(xù)遞增，選擇能夠在臨床治療上高濃度的藥物下生長的細胞(這些藥物包括：克唑替尼、勞拉替尼(Lorlatinib)、艾樂替尼和色瑞替尼)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對ALK-TKI產(chǎn)生耐藥的細胞，對其他ALK-TKIs也表現(xiàn)出較強的附帶耐藥性，IC50(半抑制濃度)比未經(jīng)治療的對照高5~100倍。盡管IC50發(fā)生了相似的變化，但通過不同抑制劑選擇的erALK-TKI細胞對更高濃度的藥物仍顯示出不同的反應。
高濃度的勞拉替尼和艾樂替尼對具有進化抗性的細胞有很強的抑制作用，而在藥物療法結(jié)束后，無論是在體外還是體內(nèi)，抗藥性均得到部分或完全維持。
另外研究人員發(fā)現(xiàn)，急性暴露ALK-TKIs產(chǎn)生的細胞株耐藥表型在很大程度上是可遺傳的。
總結(jié)來說，對腫瘤抑制劑耐藥性的獲得不僅來自于此前的細胞亞群，其突變會促進腫瘤在靶向治療中存活，或取決于介導耐藥性發(fā)生的點突變的出現(xiàn);同時，還來自于遺傳和表觀遺傳水平下對不同ALK抑制劑選擇性壓力的漸進及可預測的適應過程。
此外，在腫瘤耐藥性進化的過程中，腫瘤細胞可能表現(xiàn)出獨特的敏感性，在未進行過治療或完全耐藥的細胞中卻沒有。如果將這項研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到其他類似的情況，未來有望針對靶向治療耐藥找到有效的應對療法。
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